150574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására

2 150.574 Az alkalikus kondenzáció során bázisos kondenzálószerkánt célszerűen porított .nátriumamid ot használunk, mimellett a reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer jelenlétében, 50 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A Grignard-reakció előnyösen szintén valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, pl. benzol jelenlétében, 50 C° ás 100 C' közötti hőmérsékleten kerülhet lefolytatásra. A kapott magnéziumkomplexvegyületet vízzel bontjuk el, am-móniumklorid jelenlétében. Az ezt követő hidrolízis a szokásos módon, savas közegben történhet. 3. Megfelelően helyettesített w .w-dihalogén-pentán vegyületeket valamely (VII) általános képletű, megfelelően helyettesített aminoalkilaril-származékokkal reagáltatunk a rajz szerinti (D) reakcióvázlat szerint (ez utóbbi képletben R jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel). A reakció a szokásos módon, előnyösen valamely szerves oldószer és bázisos kondenzálószer. pl. nátriumkarbonát vagy dimeülanilin jelenlétében, 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. 4. Oly (I) képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében R telített íenilalkilgyököt képvisel, az alábbi módon járhatunk el: Valamely m-alkoxibenzilcianidot valamely, a rajz szerinti (VIII) általános képletnek mégfelelő l-halo.gén-2-amino-etán-s;zármazékokkal reagáltatunk (ez utóbbi képletben R' benzilgyököt képvisel, míg R jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel), majd a kapott reakcióterméket valamely a rajz szerinti (IX) általános képletnek megfelelő vegyülettel (e képletben X halogénatomot vagy valamely szulfonsavésztermaradékot jelent) reagáltatjuk és ily módon gyűrűzárás révén piperidingyűrűt kialakítva a rajz szerinti (X) általános képletnek megfelelő kvaternér vegyülethez jutunk; ez utóbbiba Grignardreakció segtíségével egy etilgyököt viszünk be és a kialakított ketimin-csoportot ezt követően elszappanosítjuk, majd az így nyert (XI) képletű vegyületből az R' csoportot redukció útján eltávolítjuk. Ezt a reakciómenetet a rajz szerinti (E) reakcióvázlat szemlélteti. A m-alkoxibenzilcianid reagáltatása során célszerűen porított nátriumamid és valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, pl. toluol jelenlétében, 50 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Nátriumamid helyett fenilnátrium, nátrium-metilát vagy nátrium-hidrid is alkalmazható. Ezután a kapott közbenső termék elkülönítése nélkül adjuk a reakcióelegyhez 0 C° és 11 C° közöta hőmérsékleten az X—CH2— --CH2—

X képletű vegyületet (pl. l-klór-2-brómc-tánt, 1,2-dibrómetánt vagy etilénklói-hidrin-tozilésztert). Jéggel történő elbontás után a reakció-" elegvet több óra hosszat hevítjük 50 C= és-100 C' - közötti hőmérsékleten. Az így kapott kvaternér 4-(m-alkoxifenil) -4-ciano - piperidinium - halogenid (X) Grignard-reakcióját célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, pl. éter jelenlétében, szobahőmérsékleten folytatjuk le. Ezután a kapott magnézium-komplexvegyületet vízzel elbontjuk és tömény sósav jelenlétében néhány óra hosszat 50—100 C= hőmérsékleten tartjuk. Az ily módon nyert (XI) képletű kvaternér 4-(m-alkoxifenil)-piperidinium-4--propionil-vegyületet a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül, előnyösen etanol jelenlétében, palládiumos aktívszén-katalizátor segítségével hidrogénezzük. A fenti eljárás termékeként kapott (Ib) képletű vegyületből az alkoxi-gyököt a szokásos éterhasító szerekkel, mint pl. tömény brómhidrugénst'.vval vagy jódhidrogénsavval távolíthatjuk el. A fenti eljárással nyerhető tercier piperidiríhidrohalogenidekat adott esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át egyéb savakkal képezett addíciós sókká; célszerűen nem-toxikus anionokkal képezett sókat, pl. szulfátokat, metánszulfonátokat. tartarátokat stb. állíthatunk elő. A találmány értelmében előállításra kerülő új tercier piperidin-származékok gyógyászati szempontból értékes vegyületek. Ezek a termékek erős központi analgetikus (fájdalomcsillapító) hatásukkal tűnnek ki, emellett határozott morf in-antagonízmust is mutatnak. E két tulajdonság együttes jelenléte különbözteti meg a találmány szerinti új vegyületeket a már ismert l-(3-fenil-allil)—4-íenil-4-karbetoxi-piperidintől és l-(3-fenil-propionil)-4--íenil-4-karbetoxi-piperidintől, amelyek rendelkeznek ugyan analgetikus hatással, morfin-antagoniJ'must -azonban nem mutatnak. A jelenlegi tudományos felfogás szerint a morfin-antagonisia hatás jelenléte nyújtja » legjobb biztosítékot arra, hogy az ilyen analgetikumok alkalmazása nem válik kábítószer-szenvedéllyé (vö. N. B. Eddy, H. Halbach, 0. J. Braenden, Bull. of the World Health Organisation, 14, 399 [1956]). A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: l-(3-fenil-propil)-4-(3-hidroxifenü)-4-propionil-piperidin. a) i-tozil-4-(3-metoxifenii)-4-ciano-piperidin: Egy keverővel és hőmérővel felszerelt, 3 literes háromnyakú lombikban 147 g (1,0 mól) m-metoxi-benzilcianidot és 196 g (1,0 mól) tozil-bisz-(bétaklóretil)-ami.nt oldunk 1500 ml absz. toluolban. Az oldathoz keverés és hűtés közben, 40—45 C° hőméréskleten, kis részletekben hozzáadunk 83 g (2,13 mól) finoman porított nátriumamidot; az eközben felszabaduló jelentős mennyiségű reakcióhő lekötésére erős hűtést kell alkalmazni. A nátriumamid hozzáadásának befejezte után' a reakcióelegyet 1 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Ezután jeges vízzel lehűtjük a reak£ióelegyet és 0—5 C° hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 120 ml vizet. Utána egyszerre hozzákeverünk további 1000 ml vizet, amikor is a reakciótermék gyaikorlatilag tiszta állapotban kicsapódik. Ezt leszívatjuk, vízzel mossuk, 250 ml metanolban szuszpendáltatjuk, leszívatjuk és 100 ml metanollal mossuk. Szárítás után 240 g kristályos 1-tozil—4-(3-metoxifenil)-4-ciano-piperidint kapunk (az elméleti hozam 65%-a). op. 167 C°. , b) 4-[l-tozil-4-(3-metoxifenil)]-piperidiletil-kethnin: 374 g (2,4 mól) etiljodidból és 57,5 g (2.4 mól) magnéziumból 750 ml éterrel a szokásos módon Grignard-oldatot állítunk elő. Az étert nitrogén-