150566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-szulfamil-3, 4-dihidro-1, 2, 4-benzotiadiazin-1, 1-dioxid új származékainak előállítására
2 150.566 ciklopentadién valamely • megfelelően helyette- sített származékából. A (IV) általános képletnek megfelelő 7-szulfamil-1.2,4-b&nzotiadiazin-l,l-dioxidok előállítása szintén ismert módszerekkel történhet, pl. oly módon, hogy valamely, a (II) általános képletnek megfelelő 4-aminobenzol-l ,3-diszulf onamidnszármazékot valamely, a rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő aliciklusos biciklusos karbonsavval — amelynek képletében Rí—R3 és n jelentése'megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — reagáltatunk; ez. utóbbi vegyületet pedig diénszintézis útján állíthatjuk elő a megfelelően helyettesített akrilsavnak valamely megEelelően helyettesített ciklopentadiénnel való reagáltatásával. A fent említett (II) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatása célszerűen 100 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer és valamely savas kondenzálószer, mint tömény kénsav, cinkklorid stb. jelenlétében történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek erős hatású, diuretikumok, amelyek rendkívül kis toxi'kusságot mutatnak. E vegyületek elsősorban a nátrium kiválasztását fokozzák nagyobb mértékben, mint az eddig ismert hasonló szerkezetű vegyületek. Így a 3-(biciklo-('2,2,l)-hept-2'-en-6'-il) - 6-klór - 7-szultánul - 3,4-dihidro - 1,2,4--benzotiadiazin-l,l-dioxid ötször erősebb, a 3-(biciklo-(2,2,l)-hept-6'-il)-6-klór-7-szulf amil - 3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid 2,2-szer erősebb hatású, mint az ismert 6-klór-7-szulfamil-3,4~dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid, míg a káliumionok kiválasztása — különösen a szer nagyobb adagjainak alkalmazása esetén — lénypgesen kisebb mértékben fokozódik. így pl. az elsőnek említett vegyület 313 mcg/kg adagjának orális beadása esetén a nátrium- és a klorid-kiválasztás kísérleti csoportonként kb> 1500 uval értékre emelkedett, míg a kálium-kiválasztás nem növekedett kísérleti csoportonként. 400—500 uval érték fölé. A .találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 3-(biciklo-[2,2,l]-hept-2'-en-6'-il)-6-klór-7-szulfamü-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid. (VI) 8,5 g (0,03 mól) 6-klór-4-amino-benzol-l,3-diszutyionamidot 4,0 g (0,033 mól) 2,5-endometilén-zj3 -tetrahidro-benzaldehiddel 25 ml dietilénglikol-dimetiléterben 2 óra hosszat hevítünk 100 C° hőmérsékleten. Ennek során a kristályos anyag legnagyobb része oldatba megy; ezután a réakcióelegyet további 14 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, aminek folyamán a még megmaradt kristályok is oldódnak. A kapott vöröses, tiszta oldathoz 50 ml kloroformot adunk. Az ennek hatására leváló szürkésfehér csapadékot leszívatjuk; kevés kloroformmal mossuk, majd megszárítjuk . és vizes metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 7,5 g terméket kapunk, 229—230 C°-on olvadó fehér tűkristályok alakjában. 2. példa: - ' 3-(biciklo-[2,2,l]-hept-6'-il)-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid. (VII) 6,0 g 3-(biciklo-[2,2,l]-hept-2'-en-6'-il) - 6-klór-7-szulfamil-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot, amelyet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítottunk elő. 50 ml dioxánban oldunk és 0,5 g Raneynikkel hozzáadásával, légköri nyomás alatt hidrogénnel katalitikusan redukálunk. A számított mennyiségű hidrogén félvétele után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. A maradékot 250 ml forró izopropanolban. oldjuk, aktívszén hozzáadásával leszűrjük, majd ismét a kezdődő forrásig hevítjük és a kezdődő zavarosodásig forró vizet adunk hozzá. Lehűlés során fehér pikkelyes kristályok válnak ki; ezeket * leszívatva és megszárítva 263—266 C°-on olvadó terméket kapunk. Ez a vegyület ecetsavas oldatban a hozzáadott kis mennyiségű brómot már nem színteleníti el. 3. példa: 3-(2\3'-dibróm-biciklo-[2.2,l]-hept-6'-il)-6-klór-7-szulfamil-3,4-djhidro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid. (VIII) 4,0 g 3-(biciklo-[2,2,l]-hept-2'-en-6'-il)-6-klór-7-szulfamil-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, 40- ml jégecetben szuszpendálunk és lassan, "keverés közben hozzácsepegtetjük 1,6 g bróm 10 ml jégecettel készített oldatát, miközben a brómoldat minden hozzáadott cseppje gyorsan, elszíntelenedik. A reakció befejezte után a nem oldódott csekély mennyiségű anyagot leszívatjuk és a szüredéket beleöntjük 50 ml vízbe. A fehér kristályok alakjában, levált csapadékot leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk és exszikkátorban kalciumklorid felett megszárítjuk. Hozam: 3,0 g. A kapott termék 199—201 C°-on bomlás közben olvad. 4. példa: 3-(biciklo-[2,2,l]-hept-2'-en-6'-il)-6--trifluormetil-7-szulfamil-benzo-l ,2,4--tiadiazin-l,l-dioxid. 3,5 g 4-amino-6-trifluormetil-banzol - 1,3-diszulfonamid, 2,6 g 2,5-endometilén-/l3 -tetrahidro-benzaldehid és néhány kristály p-toluolszulfonsáv 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát 6 óra hosszat hevítjük 100 C° hőmérsékleten. Ezután az oldatot 100 ml vízbe öntjük, a képződött csapadékot elkülönítjük, majd etilacetát és petroléter elegyébol átkristályosítjuk. 1,4 g 119 C°-on olvadó terméket kapunk. 5. példa: , ' 3-<biciklo-[2,2,l]-hept-2'-en-6'-il)-5-metil-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioxid. (IX) 6,0 g (0,02 mól) 6-klór-5-metil-4-aminobénzol- . -1,3-diszulfonamidot 2,5 g (0,02 mól) 2,5-endometilén-J3 -tetrahidro-benzaldehiddel együtt 10 ml
