150546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztradiol-származékok előállítására
2 150.546 egyetlen injekcióban történő beadása esetén mértük az injekció által okozott oestrus tartamának nagyságát és ezt vettük alapul a protrahált hatás mértékeként. Ezekben a kísérletekben a három ellenőrző állatcsoportban mindegyik állatnak égy szubkután injekcióban 500 y ösztradiol-ciklopentilpropionátot, 100 y ösztradiól-valerinátot ill. 100 y ösztradiol-dipropionátot adtunk be olajban oldott alakban, míg a kísérleti csoportokban mindegyik állat egy szubkután injekcióban 100 y ösztradiol-17-klorál-hemiacetál-diacetátot (alacsonyabb olvadáspontú alak) kapott, olajban oldott állapotban. Az alábbi táblázatban megadott számértékek mutatják, hogy hány nappal az injekció beadása után volt még az illető csoportbeli kísérleti állatok legalább 50%-a oestrusban; az adatok bizonyítják, hogy az ösztradiol-17-klorál-hemiacetál-diacetát nagyobb mértékben elnyújtott hatással rendelkezik, mind az eddig ismert, összehasonlításként alkalmazott ösztradiol-származékok. Táblázat Napok szám, amelyek után az állatok legalább 50%-a még Vizsgált vegyület oestrusban volt, egyetlen injekció beadása után ösztradiol-17-klorál-hemiaoetál-diacetát (op. 117—119 C°) 100 y olajos oldatban 40 ösztradiol-ciklopentil-propionát, 500 y 'olajban 0 ösztradiol-valerinát 100 y, olajban 19 Ösztradiol-dipropionát, 100 y, olajban 15 A találmány szerinti eljárás termékeinek kezdeti hatása bizonyos mértékig függ a beadás módjától is. így pl. további állatkísérleteink során kitűnt, hogy az ösztradiol-17-klorál-hemiacetál-diacetát kezdeti hatása szubkután beadás esetén csupán 40%-a volt az ösztradiol-dipropionát ugyanilyen kezelés esetén tapasztalható hatásának, míg orális beadás esetén ugyanez a hemiacetál kétszer akkora hatást mutatott, mint amilyent az ellenőrző csoport etinil-ösztradiollal ugyanilyen adagokbna orálisan kezelt állatain tapasztaltunk. Ezzel kapcsolatban megemlíthető, hogy az etinil-ösztradiol különösen alkalmas az ösztrogén hatású gyógyszerek közül orális alkalmazásra. A találmány szerinti eljárás kivitele oly módon történik, hogy valamely, a rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő ösztradiol-származékot ill. ösztradiolt — e képletben R3 és R4 jelentése * megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — valamely Rs-CHO általános képletű aldehiddel — e képletben R5 valamely, a szénláncban 1—4 szénatomot tartalmazó helyettesített alkilcsoportot jelent, amely helyettesítőként egy vagy több halogénatomot tartalmaz — vagy valamely aldehid reakcióképes származékával hozunk reakcióba, majd ez követően a kapott hernia cetált vagy annak egyik vagy mindkét sztereoizomér alakját elkülönítjük és tisztítjuk, vágy pedig, amennyiben észtert kívánunk előállítani, a fenti reakció során kapott hemiacetált tovább reagáltatjuk valamely oly acilezőszerrel, amely az észterezésre felhasználni kívánt sav acilosoportját tartalmazza ; eljárhatunk oly módon is, hogy a szabad hemiacetál szétválasztott sztereoizomér-alakjait különkülön észterezzük. A fent említett reakció a reagáló anyagok híg oldatában folytatható le, oly módon, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott szteroid vegyületet valamely erre alkalmas oldószerben, pl. benzolban, toluolban, kloroformban, éterben, dioxánban, piridinben oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk az aldehidet; alkalmazhatjuk azonban oldószerként magát a reagáltatandó aldehidet is. Ezután a reakcióelegyet megfelelő hőmérsékleten a reakció teljes lefolytatásához szükséges ideig állni hagyjuk. Ha a reakció 2-0 C° hőmérsékleten folytatjuk le, akkor az néhány óra alatt vagy éjjelen át történő állás folyamán teljesen végbemegy. Az aldehidet a kiinduló anyagként alkalmazott szteroidvegyület 17-hidroxilcsoportjával egyenértékű mennyiségben vagy pedig feleslegben alkalmazhatjuk; utóbbi esetben a szteroid-molekulában a 3-helyzetben jelenlevő szabad hidroxilcsoport nem lép reakcióba az aldehiddel. Az aldehidet alkalmazhatjuk valamely reakcióképes származéka alakjában is, erre a célra különösen a hidrátok alkalmasak. így f pl. klorál helyett a találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazhatunk klórhidrátot. Ha a reakciót a fent leírt módon folytatjuk le, akkor a kiinduló anyagként alkalmazott szteroidvegyület rövid ideig tartó rázás után rendszerint oldódik a reakcióelegyben. A képződött hemiacetál vagy leválik a reakció során a reakcióelegyből, vagy a reakció befejezte után csapható le oly módon, hogy a reakcióelegyhez valamely olyan alkotórészt adunk, amely csökkenti a reakciótermék oldhatóságát a reakcióelegyben. Ha az említett reakció során a termékként keletkező hemiacetál két lehetséges sztereoizoméralakja közül az egyik képződik túlnyomó hozammal, akkor a csekélyebb mennyiségben jelenlevő másik sztereoizomér-alak rendszerint elvész a reakcióelegyben, amelyből a képződött hemiacetált lecsapjuk; ez a nyers hemiacetál azután egyszerű kristályosítás útján könnyen tisztítható. Ha azonban a reakció során mindkét sztereoizomér-alak számottevő hozammal képződik, akkor ezeket szétválaszthatjuk egymástól, pl. oly módon, hogy a nyers hemiacetált valamely erre ■ alkalmas oldószerből vagy oldószerelegyből többször egymás után átkristályosítjuk, amikor is végül a két sztereoizomér-alak egyikét kapjuk kristályos termékként, míg a másik sztereoizoméralakot kívánt esetben az anyalúgok bepárlása és a bepárlási maradék tisztítása útján nyerhetjük ki. A két sztereoizomér-alak szétválasztása vagy tisztításuk folyamata sok esetben megkönnyíthető a hemiacetál-csoportban jelenlevő szabad hidroxilcsoportnak a kristályosítást megelőzően történő
