150546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztradiol-származékok előállítására
150.546 3 észterezése útján, minthogy némely hemiaeetálészter jobban kristályosodik, mint a megfelelő szabad hemiacetál. Emellett némely hemiacetál-észter olyan tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek különösen alkalmassá teszik ezeket az észtereket bizonyos különleges gyógyászati célokra, minthogy a szteroid-vegyületek fiziológiai aktivitásának gyógyászati hasznosíthatósága sok esetben a beadás módjától is függ. így pl. a hemiacetál-csoport szabad hidroxilcsoportjának észterezése útján vízben kevéssé oldható észterekhez juthatunk, amelyek pl. különösen alkalmasak lehetnek a fentebb említett vizes kristály-szuszpenziók hatóanyagaként való felhasználásra. Másrészről a hemiacetál-csoport szabad hidroxilcsoportjának pl. aminosavakkal vagy a borostyánkősav egyik karboxil-csoportjával való észterezése útján olyan észterekhez juthatunk, amelyek megfelelő savakkal ill. bázisokkal vízben igen jól oldódó sókat képeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható hemiacetál-észterek sav-csoportjaként előnyösen pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, ciklopentil-propionil-, benzoil-, fenilpropionilfuroil-, önantil-, glicil-, szukcinil-, glutaril- vagy hasonló csoportok szerepelhetnek. A találmány szerinti eljárás egyik különleges kiviteli alakja esetében olyan hemiacetál-észtereket állítunk elő, amelyekben a szteroid-molekula 3-helyzetében levő szabad hidroxilcsoportot az eljárás során megvédj ük valamely könnyen lehasítható éterré, pl. dihidropiranil-éterré való előzetes átalakítás útján; az észterezés után azután a 3-helyzetű hidroxilcsoportot ismét felszabadíthatjuk, anélkül, hogy ezáltal káros befolyást gyakorolnánk magára az előállított hemiacetálészterre. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: ■ ■■■' -w’aw i 1. példa: -ösztradiol-17-klorál-hemia cetál. 2,5 g ösztradiolhoz 10 ml vízmentes klorált adunk. Rövid idejű rázás után tiszta barnás színű oldatot kapunk, ezt szobahőmérsékleten 17 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot vízbe öntjük és a kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist ötször mossuk vízzel, majd nátriumszulfáton szárítjuk és az étert vízfürdőn, vákuum alatt ledesztilláljuk. A kapott részben kristályos maradékot etilacetátban melegítve oldjuk, majd jégszekrényben állni hagyjuk; az ennek során képződött kristályokat leszűrjük és kevés petroléterrel mossuk. Ily módon 1,2 g mennyi ségben kapjuk (szárítás után) a kívánt terméket. Petrol éternek az anyalúghoz való hozzáadása útján további 0,6 g terméket nyerhetünk ki. Etilacetátból történő átkristályosítás után a termék olvadásponja 182—183 C°. A termék ibolyántúli színképe 281 millimikronnál mutat maximumot (etanolban), r = 2100. Elemzési adatok: számított értékek: C 57,22; H 6,00; Cl 25,34 talált értékek: C 57,28; H 6,24: Cl 25,19 2. példa: Ösztradiol-17-klorál-hemiacetál-diacetát (alacsonyabb olvadáspontú alak). 2,0 g ösztradiol-17-klorál-hemiacetált 6 ml vízmentes piridin és 6 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 óra hosszat állni hagyjuk, majd vízfürdőn, vákuum alatt szárazra bepároljuk. A kapott részben kristályos maradékot metanolban melegítve feloldjuk, majd jégszekrényben állni hagyjuk és az ennek során képződött kristályokat leszűrjük, majd kevés metanollal mossuk. Ily módon eljárva a kapott termék mennyisége (szárítás után) 1,8 g. Metanolból átkristályosítva, a termék olvadáspontja 117—119 C°. (A termék szárítását szobahőmérsékleten végezzük.) Elemzési adatok: számított értékek: C 57,21; H 5,80; Cl 21,11 talált értékek: C 57,30; H 6,01; Cl 21,31 3. példa: ösztradiol-17-klorál-hemiacetál-diacetát. 130 g ösztradiolt az 1. példában leírthoz hasonló módon 520 g vízmentes klorállal kezelünk. Az oldószerként alkalmazott éter ledesztillálása után a terméket nem kristályosítjuk Jat etilacetátból, hanem a bepárlási maradékot bfenzollal melegítjük. Lehűtés után nyers termékként összesen 174 g ösztradiol-17-klorál-hemiacetált kapunk, amelynek olvadáspontja 161—168 C°. 500 ml ecetsavanhidridet és 500 ml piridint adunk a termékhez, majd az elegyet szobahőmérsékleten másnapig állni hagyjuk, azután pedig vákuum alatt bepároljuk. A kapott maradékot metanolból átkristályosítiuk. 178 g terméket kapunk, amely 106—110 C°-on olvad. Metanolból történő újbóli átkristályosítással 135 g mennyiségben kapjuk a fenti terméket, amely azonos a 2. példa szerinti eljárás termékével, olvadáspontja 117—119 C°. Az anyalúg bepárlása útján 20 g további terméket kapunk^ amely 155—158 C°-on olvad. Ennek a terméknek az etilacetátból történő átkristályosítása a termék olvadáspontját 161—162 C°-ra emeli. Ez utóbbi termék az ösztradiol- klorál- hemiacetál-diacetát magasabb olvadáspontú izomérjének bizonyul és azonos az 5. példa szerint kapott termékkel. 4. példa: ösztrad iol -3-acetát-17-klorál-h emiacetál. 1,4 g ösztradiol-3-acetáthoz (amelyet ösztronacetát metanolos közegben nátriumbórhidriddel * való redukálása útján állítunk elő) 0,7 g vízmen tes klorált adunk, majd az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, azután pedig petrolétert adunk hozzá. A levált anyagot leszűrjük és szárítjuk; ily módon 1,4 g mennyiségben kapjuk a kívánt terméket, amelynek olvadáspontja 135—136 C°.
