150534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a nitrogénen alfa-szubsztituált benzilcsoporttal helyettesített propilaminszármazék tartalmú új gyógyszer előállítására
150.534 vagyis megvalósíthatjuk a redukciót katalitikus hidrogénezéssel, vagy nascens hidrogénnel, az ott említett reagensekkel. Katalitikus hidrogénezés esetében a reagenseket előnyösen sztôchiçmetrikus arányban alkalmazzuk, célszerűen oldószer jelenlétében. Oldószerként alkalmazhatunk pl. absz. etanolt, metanolt, 96%os vizes etanolt, etilacetátot, dioxánt, tetrahidrofuránt A reakció hőfoka az alkalmazott oldószertől függően 15—70 C°. A hidrogénezést előnyösen katalizátor jelenlétében végezzük el, atmoszférikus nyomáson, vagy kis túlnyomással. Katalizátorként Ra-nikkelt, palládiumot (szénre, vagy báriumszulfátra csapott alakjában), vagy platinát alkalmazhatunk. Eljárásunk c) változatának foganatosításakor difenilmetáht kondenzálunk a nitrogénen ^-halogén-etil csoporttal helyettesített «-fenil-alkil-aminnal ill. a nitrogénen benzilcsoporttal helyettesített származékával. A kondenzációt előnyösen nátriumamid katalizátor jelenlétében végezzük el, iners oldószerben, például benzolban, vagy toluolban. A találmány szerinti vegyületeket humán gyógyászatban 0.015 mg-os dózisokban alkalmazzuk. A vegyül eteket előnyösen kombinálhatjuk Rezerpinnel, Sevenallal, Largactillal, trankillánsokkal, nyugtátokkal, altatókkal és/vagy fájdalomcsillapítókkal A termékeket a szabad bázis, vagy valamely sója alakjában önmagában ismert módon tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, kúp. injekciós készítmény. szuszpenzió, vagy oldat alakjában, esetleg adalékanyagok hozzáadása után szereljük ki. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. Példák: 1. 21.13 g (0,10 mól) y,y-difenilprooilamint és 12.01 g (0.10 mól) acetofenont 200 ml metilalkoholban palládiumszén katalizátor jelenlétében 55 C°-on 10. atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. Az oldatot a katalizátor szűrése után bepároljuk, majd a maradékot 0,3 mm nyomáson vákuumdesztilláljuk. A főpárlatot 206—210 Cc között fogjuk fel. A termék 25,38 g N-fr-fenil-etil(r)]-i ,l-difenilpropil(3)-amin (80,5%). A terméket 134 ml 96%-os etilalkoholban oldjuk, majd jeges vízzel való hűtés közben előbb 26.8 ml tömény sósavát, majd 201 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük és vákuum szárítóban 100 C°-on szárítjuk. A termék 22,98 g N-(r-fenil-etil-[r)] - l,l-difenil-propil-(3)- amin-hidroklorid. Op.: 200—201 C°. 285 ml 2 : 1 arányú víz/etilalkohol (96%) elegyéből való átkristályosítás után az olvadáspont nem változik. Elemzési adatai: C: 78,34% H: 7,50%r N: 4,02% Elméleti adatai: C: 78,50% H: 7,45% N: 3,98% A vegyület Nieschultz és munkatársai (Arznei mittelforschung, 5, 1955, 680—95) módszerével vizsgálva patkányon coronaria tágító hatású; ED50 = 5 mg/kg , azaz azonos a Segontinnal. Ugyancsak coronaria tágító hatást mutat kutyán in situ szívkészítményen, melyen 1 mg/kg i. v. adagolásban hatásos. 1 mg/kg és 2 mg/kg dózistartományban az anyag a Segontinnál egyenlőnek, ill. valamivel hatásosabbnak bizonyul, minthogy a kiindulási rezisztenciát 76,5 ill. 67%-ra csökkenti, míg a Segontin 78 ill. 70%-ra. Chloralose-Urethannal altatott macska vérnyomását 1 mg/kg adagban 20—30 Hgmm-rel süllyeszti. Izolált tengerimalac bélen 2,5.10~6 koncentrációban gátolja az acetilkolin ill. BaCb kiváltotta görcsöt. Toxicitás: DL50 = 14,5 mg/kg i. v. egéren és 950 mg/kg per os szuszpenzióban adagolva egéren. 10 mg/kg per os szuszpenzióban adagolva fiatal, 80 g-os patkányoknak 6 héten keresztül naponta, sem anyagcsere, sem szöveti károsodást nem okoz. 2. 15,83 gamma,gamma - difenil - propilamint és 10,06 g (0,075 mol) propiofenont 200 ml metilalkoholban 55 C°-on 10 atm nyomáson hidrogénezünk palládium szén katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A termék 17.42 g, mely 0,6 Hgmm nyomáson 215—217 C°-on forr. A főpárlatból 50% alkoholt és 50% híg sósavat tartalmazó eleggyel 207—208 C°-on olvadó sósavas sót kapunk. A sósavas só 1 rész abszolút etilalkohol és 1 rész etilacetát elegyéből átkristályosítható. Elemzési adatai: C: 79,05% H: 7,69% N: 5,89% Elméleti adatai: C: 78,77% H: 7,71% N: 3,83% A vegyület fenti módszerrel vizsgálva patkányon coronaria tágító hatással rendelkezik. ED50 = 5 mg/kg i. v., azonos erősségű Segontinnal. Chloralose-Urethánnal altatott macskán 1 mg/kg 30 Hgmm-rel süllyeszti a vérnyomást. 3. 24,45 g (0,1 mol) /V-difenil-propionsav-kloridot. 13,3 g 5%-os palládium katalizátort báriumszulfát hordozón és 0,1 g kinolin-kenet 180 ml abs. xilolban a forrás hőméréskletén hidrogéngáz átbuborékoltatásával mindaddig melegítünk, míg az eltávozott gázokból elnyelt sósav mennyisége eléri a sztöchiometrikus mennyiség 80%-át (2—6 óra). Ezt követően a katalizátort szűrjük, az oldatot 10%-os szódaoldattal, majd vízzel kirázzuk, az oldószert ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot vákuumfrakcionálágnak vetjük alá. A 0A -difenilpropionaldehid 0,8 mm nyomáson 133 C°on desztillál át Súlya 14,3 g (68%). A szódás kirázás savanyításával 10% //-difenil-propionsavat nyerünk vissza. 4. 3,15 g (0,015 mól) /V-difenilpropionaldehidet és 1,93 ml (0,015 mól) a-feniletilamint elegyítünk, majd vízfürdőn oldószer nélkül 20 percig melegíeünk. A reakcióelegyet 30 ml etilacetátban csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A felvett hidrogén térfogata .a számított értéknek felel meg. A katalizátor szűrése után a
