150519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fentiazin-származékok előállítására
2 150.519 Az Y — A —Z általános képletű reakeióképes észtert előnyösen szabad bázis alakjában alkalmazzük, pl. benzolos, töluólos vagy xilolos oldatban, ezt adjuk azután a többi reagáló anyag elegyéhez; ebben az elegyben a felhasználásra kerülő lentiazin-származék, legalább részben, már alkálisó alakjában lehet jelen. A reakciót lefolytathatjuk azonban az Y — A—Z általános képletű észter valamely sójával is, ebben az •esetben azonban természetesen nagyobb mennyiségű kondenzálószert kell alkalmazni, a felhasznált só sav-komponensénpk a semlegesítése céljából. A fenti eljárás kiinduló anyagaként felhasználásra kerülő (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy 3-tiokarbamoilfentiazint a megfelelő (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, valamely szerves oldószeres, pl. alkoholos közegben. A 3-tiokarbamoilfentiazint 3-ciano-fentiazinból állíthatjuk elő oly módon, hogy ez utóbbi vegyület ciano-csoportjára hidrogénszulfidot addicionálunk. Ez az addició általában valamely bázisos katalizátor, mint pl. ammóniumhidroszulfid vagy valamely alkálihidroszulfid jelenlétében megy végbe, pl. oly módon dolgozhatunk, hogy a fentiazin-származék ammóniás alkoholos oldatát vagy szuszpenzióját kénhidrogénnel telítjük, akár szobahőmérsékleten, kénhidrogén-gázáram folytonos bevezetése útján, akár 50—150 C° hőmérsékleten, zárt edényben; ammónia helyett a reakcióhoz valamely amint, pl. trietanolamint is használhatunk. Lefolytathatjuk ezt a reakciót a 3-ciano-fentiazin piridines oldatában vagy szuszpenziójában, valamely amin, mint pl. trietilamin jelenlétében; ez a reakció szobahőmérsékleten vagy gyenge melegítéssel mehet végbe, kénhidrogén-gázáram folytonos bevezetése mellett, vagy pedig zárt edényben, előzetesen kénhidrogénnel telített közeg alkalmazásával. 3. Valamely, a rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő 3-(2’-tiazoílil)-fentiazin kondenzáltatása valamely H—Z (VII) általános képletű vegyülettel; e képletekben R, A, Y és Z jelentése megegyezik a fentébbi meghatározás szerintivel. Ezt a reakciót előnyösen valamely bldószerben, pl. aromás szénhidrogénben vagy alkoholban folytathatjuk le, valamely kondenzálószernek vagy a H—Z képletű vegyület feleslegének a jelenlétében. A (VI) általános képletnek megfelelő reakcióképes észterek bármely ismert eljárással előállíthatok, amely az —A—Y láncnak a fentiazin-gyűrű lO-helyzetű nitrogénatomjára való bevitelére alkalmas. 4. Valamely, a rajz szerinti (VIII) általános képletnek megfelelő vegyület dekarboxilezése; e képletben R, A és Z jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. A dekarboxilezés 100 C°-ot meghaladó, előnyösen 150 C° és 220 C° közötti hőmérsékletre való hevítés útján történhet. Ezt a reakciót oldószer nélkül, vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös hígítószer, mint pl. difenil, difeniloxid, klórozott aromás szénhidrogén, vagy valamely klasszikus dekarboxilezési hígítószer, mint pl. kinolin, vagy valamely eléggé magas forrpontú gyenge bázis jelenlétében folytathatjuk le. A (VIII) általános képletű vegyületek előállítása bármely, az aminoalkoholok 10-fentiazinil-karboxilátjának előállítására ismert módszerrel történhet; eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely, a rajz szerinti (IX) általános képletnek megfelelő 3-(2’-tiazolil)-fentiazin-10-karbonsav halogenidjét (vagy valamely észterét) a megfelelő aminoalkohollal reagáltatjuk. vagy valamely halogénalkil-3-(2’-tiazoil)-fentiazin-10-karboxilátot a megfelelő aminnal reagáltatunk, vagy pedig valamely, az (V) általános képletnek megfelelő 3-(2’-tiazolil)fentiazint -valamely aminoalkohol klórszénsavészterével hozunk reakcióba. A jelen találmány körébe tartozik továbbá valamely (I) általános képletű vegyületnek az átalakítása önmagukban ismert módszerek alkalmazásával valamely másik, ugyancsak az (I) általános képlet alá eső vegyületté; így pl. az olyan (I) képletű vegyületnek, amelynek képletében Z N-hidroxialkilpiperazino-csoportot jelent, az átalakítása egy oly (I) képletű vegyületté, amelynek képletében Z N-aciloxialkilpiperazino-csoportot képvisel. A találmány szerint előállítható új fentiazinszármazékokat valamely savval képezett addiciós sóvá is átalakíthatjuk. Ezeket az addiciós sókat oly módon nyerhetjük, hogy az új fentiazin-származékot megfelelő oldószerben a kívánt savval hozzuk reakcióba. Oldószerként szerves oldószerek, mint alkoholok, éterek, észterek, ketonok és klórozott oldószerek, vágy pedig szervetlen oldószerek, előnyösen víz, kerülhetnek alkalmazásra. A találmány szerint előállításra kerülő új fentiazin-származékok értékes farmakodinamikai és kemoterápiás tulajdonságokkal rendelkeznek; e vegyületek elsősorban kataleptikus hatással nem bíró antiemetikumok, valamint tuberkulózis elleni gyógyszerekként kerülhetnek gyógyászati felhasználásra. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 14,3 g 3-tiokarbamoil-10-(3 ’-dimetilamino-2úmetil-propil)-fentiazint és 5,5 ml monoklóracetont 30 ml etanolban 7 óra hosszat forralunk visszacsepegő hűtő alatt. Ily módon 14 g kristályos hidrokloridot kapunk, amely 185 C° körül olvad. Ezt a terméket 100 ml vízben oldjuk, majd 100 ml étert és 10 ml nátriumhidroxid-oldatot (fs. 1,33) adunk hozzá. Dekantálunk, majd 2X25 ml éterrel extrahálunk. Az éter elpárologtatása után 11,6 g 3-(4"-metil-2”-tiazolil)-10-(3’-dimetiilamino-2’-metil-propil)-fentiazint kapunk, amely petroléterből átkristályosítva 115—117 C°-on olvad. 2. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 10,3 g 3-tiokarbamoil - 10-(3’-dimetilamino - propil) - fentiazint
