150487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 150.487 azokat gyógyászati dózisban a vegyületek természetének és az egyéni kívánalmaknak megfelelően, folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor a szokásos kivonatokhoz, szuszpenziókhoz, kapszulákhoz, tablettákhoz, porokhoz jutunk a gyógyászati gyakorlat szokásainak megfelelően. Az alábbi példák szemléltetik a találmány tárgyát. A hőmérsékletek C°-okat jelentenek. 1. példa: 5 g 2-klóracetamido-5-klórben,zofeinont 200 ml metanolos ammóniával közönséges hőmérsékleten mindaddig kavarunk, amíg a vegyület fel nem oldódik. Az oldatot ezután 5 napon át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. A tiszta borostyánkőszínű oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300' ml dietiléter és; 100 ml víz között eloszlatjuk. Az éteres réteget 150 ml benzollal felhígítjuk és 180 ml 2 n sósavval több adagban extrahálj'uk. A sósavas kivonatokat — melyek a reakcióterméket tartalmazzák — nátriumhidroxid oldattal jég jelenlétéiben semlegesítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradék dietiléter hozzáadására a 7-klór-5-fenil-3H-l,4^benzodiazepín-2(lH)-ont adja. 13,5 g 7-klór-o-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on 65 ml tömény kénsavval készített oldatához élénk kavarás köziben 2,3 ml füstölgő salétromsav és 3 'ml tömény kénsav elegyét adjuk, miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0°-on kavarjuk, majd jégre öntjük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal semlegeisítjük. A kicsapódott nyers reafcciótermáket leszűrjük és éterrel kimossuk. Metilénkloridban átkristályosítjuk, amikor a 9-nitro-7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk gyengén sárga lemezkék alakjában, amelyek olvadáspontja 234—235°. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: 92,4 g (0,4 mol) 2-aniiino-5-klórbenzofenon 500 ml dioxánnal készített, kavart, hideg (10—15°) oldatába egyidejűleg kis részletekben, 56,5 g (0,5 mol) klóracetilkloridot és 166 ml 3 n nátriumhidroxidot adunk oly sebességgel, hogy a semleges kémhatást fenntartsuk. Miután az adagolás befejeződött, az elegyet megsavanyítjuk, vákuumban kis térfogatra sűrítjük be és vízzel felhígítjuk. A 2-klóracetamidoJ 5-klórfoenzofenonból álló reakcióterméiket benzollal extraháljuk és benzol, éter és petróleum elegyében kristályosítjuk, olvadáspont 117—118°. 2. példa: A) 12 g (0,05 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont melyet az 1. példa szerinti módszerekkel állítottunk elő — (az anyag színtelen, romfoos prizmákat ad, olvadáspont 182—183°) 16 ml tömény kénsavban kavarás közben közönséges hőmérsékleten V'2 óra alatt feloldunk. Az oldathoz ezután cseppentként 3,5 ml tömény kénsav és 3,5 ml tömény salétromsav (90%, fajsúly = 1,50) lehűtött oldatát adjuk. A reakeióelegy hőmérséklete lassan 40°-ra emelkedik. Az elegyet ezután 30°-on 2 órán át kavarjuk és közönséges hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet kavarás közben 1 kg aprított jégre öntjük és további. 2 órán át kavarjuk. A sárga csapadékot leszűrjük, ktb. 1,5 liter jegeis vízzel kimossuk és éjszakán át megszárítjuk. A nyers terméket megőröljük és 200 ml víziben, mely még 50 ml 20%-os nátriumacetát oldatot és néhány csepp hafozásgátlószert tartalmaz, szuszpendáljuk. Eb. fél órán át kavarunk, amikor az elegy kongóvörös papírra többé már nem savanyú. A csapadékot ezután lészűrjük, vízzel kimossuk és szívatással megszárítjuk.'; Ily módon a 7,9-dinitro-5-fenil-3H-l,4-bienzodiaz'epÍ!n-2i(lH)-onhoz jutunk, amelyet 40%-os etanolban kétszer átkristályosítunk, amikor 240° olvadáspqntú sárga tűket kapunk. : ,, " B) 48 g (0,2 mol) S-fenil-SH-iti-ibenzodiazepin~2(lH)-ont kavarás köziben' 15°-on fél óra alatt 250 ml tömény kénsaviban feloldunk. Az oldatot 0°-ra hűtjük és 9,1 ml tömény salétromsav (90%, fajsúly = 1,50) és 11,8 ml tömény kénsav elegj^ét adjuk kavarás köziben cseppenként hozzá, miköz-, ben a reakeióelegy hőmérsékletét —5 és 0° között tartjuk. A salétromsav-kénsav elegy adagolásának befejezte után a kavar ást még 1 órán át folytatjuk és a reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Az elegyet ezután cseppenként kavarás és hűtés közben 2 kg aprított jégre adjuk, miközben a hőmérsékletet 0°-on tartjuk. 1 órás hidegben végzett kavarás után 640 ml tömény ammóniumhidroxidot adunk cseppenként 0°-on hozzá, míg a pH 8-ra néni eimelkedik. A kavarást fél órán át folytatjuk, a nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel kimossuk és éjszakán át szárazra szívatjuk. A nyers terméket ezután 100 ml metilénklorid és 1700 ml alkohol el egy ében szuszpendáljuk, 50 g derítőszenet adunk hozzá és a keveréket kavarás közbein 2 órán át visszafolyatás mellett hevítjük. Éjszakán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 15 g diatomacea földet adunk hozzá a szűrés, megkönnyítésére és a visszafolyatást újabb IV2 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután forrón megszűrjük. A tiszta, gyengén sárga szűrletet vákuumban gőzfürdőn kavarás köziben kb. 600 ml-re sűrítjük be. A koncentrátumot kavarjuk és jégen kb. 2 óra hosszat hűtjük, a kivált kristályos terméket leszűrjük, kevés petroléterrel kimossuk és szívatással megszárítjuk. A kapott 7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiaziepiin-2(lH)-ont 1000 ml alkohol és 50 ml metilénklorid elegyében átkristályosítjuk, amikor fehér prizmákhoz jutunk, amelyek olvadáspontja 224—225°. C) 12 g (0,05 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 65 ml tömény sósavban kavarás közben 10°-on feloldunk. Az elegyet 0°-ra hűtjük és csepp énként 1 óra alatt 5,3 g káliumnitrát 30 ml tömény kénsavval készített oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióhőmérsékletet 25° alatt tartjuk. Az elegyet 2V2 órán át 50ü -on melegítjük, majd cseppenként kavarás és 0°-ra hűtés közben 500 g aprított jégre visszük. Az elegyet éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd 260 ml tömény ammóniának 0°-on cseppenként való hozzáadásával 8 pH-ra semlegesítjük. A nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel kimossuk, szárazba szívatjuk, majd 125 ml forró
