150485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
150.435 5 tályosodik. A terméket aceton-hexánban átkristályosítjuk, amikor a 7-klór-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4--benzodiazepin-2(lH)-on fehér tűit kapjak, amelyek olvadáspontja 205—206°. B) 34,3 g (0,0925 mol) 2(br6maoetainido)-5-klór-2'^fluorbenzofenon 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 300 ml folyékony ammóniába öntjük. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd 2 liter vízbe öntjük. A terméket metilénkloiriddal extraháljuk és az A) alatti módon tisztítjuk. A kapott 7-klór-5-(2-fluorfenil)-3H-l ,4-ibenzodiazepm-2(lH)-on olvadáspontja 205—206°. C) 35 g (0,093 mol) 2-(i brómacetainido)-5-Mór-2'-fluorbenzo!fenont 800 <ml folyékony ammóniában szuszjpandálunk és az ammóniát 15 óra alatt elpárologni hagyjuk. A visszamaradó keveréket az ammóniumbromid eltávolítása . végett vízzel mozsárban gondosan szétdörzsöljük és a terméket benzol-hexánban átkristályosítjuk, amikor a 2-(aminoacetamido)-5-klór-2'-ifluorbenzofenon fehér tűihez jutunk, amelyek olvadáspontja 115—115,5°. 1. 7-kló;r^5-{2-fluo>nfen:il) - 3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz juthatunk a 2-amiinoacetamidovegyületből 90%-os termeléssel, ha a vegyületet 17 órán át az alábbi oldószerekkel visszafolyatás köziben egyszerűen hevítjük: a) piridin, b) toluol, c) p-cimén. A terméket úgy kapjuk meg, hogy az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot aoéton-hexániban átkristályosítj uk. Olvadáspont 205—206°. 2. Ha az aminoacetamido-vegyületet metanolos am'móniaoldatban szuszpendáljuk és éjszakán át keverjük, ugyancsak a 7-klór-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, olvadáspont 205—206°. A kiindulási anyagként használt 2-(brámacetamido)-5-iklár-2'-ifluor, benzofenon i t az alábbi módon állíthatjuk elő: 176 g (1,125 mol) o-fluorbenzoilklorid és 64 g (0,5 mol) p-klóranilin elegyét kavarjuk és l'80°-ra hevítjük, amely hőmérsékleten 87 g (0,64 mol) cinkkloridot adunk hozzá, majd a hőmérsékletet 200—205°^ra növeljük és 40 percig e hőmérsékleten tartjük. Az aranyszínű olvadékot 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a kapott elegyet 5 percen át visszafolyatás mellett hevítjük. A savanyú oldatot dekantáljuk és a műveletet háromszor megismételjük, hogy az összes o-fluorbenzoesaviat eltávolítsuk. A szürke, szemcsés maradékot 300 ml 75%-os (térfogat:/ /térfogat) kénsavban feloldjuk és a hidrolízis teljessé tétele végett 40 percen át visszafolyatás közben főzzük. A forró oldatot 1 kg jégre öntjük és vízzel 2 literre hígítjuk. A szerves anyagot négyszer 300 ml metilénklorid adagokkal extraháljuk, amelyeket ezután a p-klóranilin nyomok eltávolítására kétszer 500 ml 3 n sósav-adaggal, az o-fluorbenzoesav nyomok eltávolítására háromszor 500 ml 5 n nátriumhidroxid adagokkal és végül kétszer 200 ml nátriumklorid-oldat adagokkal mosunk. A metilénikloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, amikor nyers 2-Hamino-5-klór-2'^fluorbenzofenoinhoz jutunk. Metanolos átkristályosítás tiszta termékhez vezet, amelynek sárga tűi 94— 95°-on olvadnak. 36 ml (0,408 mol) brórnacetilforoimid 75 ml éterrel készített oldatát 68 g (0,272 mol) 2-amino-5--klór-2'-fluor!benziofenon éteres oldatához adjuk és rázzuk. A kapott (elegyet kis térfogatra sűrítjük be, a fehér kristályos terméket leszűrjük, vízzel kimossuk és metanolban átkristályosítjuk, amikor a 2-(brómaicetamido)-5-íkló»r-2'-fluo!rbenzofenon 132,5—133° olvadáspontú finom fehér tűit kapjuk. 9. példa: 60 g (0,145 mol) 2^'bróimacetamido)-5-bróm-2'-fluorbenzofenont 1 liter folyékony ammóniában szuszpendálunk és a 2-(aminoacetamido)-5-klór-2'-fluorbenzofenonnal kapcsolatban fent leírt módon kezelünk, amikor a 2-(aminoacetamido)-5--bróim-2'-fluorbenzofenonho! z jutunk, amelynek olvadáspontja 110—111°. E vegyület 50 g-ját (0,142 mol) olaj fürdőben 180° hőmérsékleten .megolvasztjuk. Az olvadókot mindaddig ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg a víz távozása meg nem szűnik. A reakeióelegynek acetonban végzett kristályosítása során a 7-lbró, m-5-(2-fluorfeínil)^3H-l,4-íbenzodiazepiin-2(lH)-onhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 186—187°. A kiindulási anyagként használt brómacetaimidüvegyületeí az alábbi módon kaphatjuk: 580 g (3,35 mol) o-fluorbenzoilklorid és 265 g (1,54 mol) p-brómanilin keverékéhez 180°-on 262 g (1,93 mol) cinkklorídot adunk kavarás közben. A hőmérsékletet 195—SOö^ra növeljük és 2 órán át e szinten tartjuk. A reakcióelegyet 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a kapott elegyet 5 percig visszafolyatás közben főzzük. A savanyú oldatot dekantáljuk és az eljárást az összes o-fluorbenzoesav eltávolítása végett háromszor megismételjük. A -maradékot 20 órán át 1 liter 60%-os (térfogat/térfogat) kénsavval hidrolizáljuk., A szerves anyagot négyszer 300 ml rnetiléinlklorid adagokkal extraháljuk, az extraktumokat a p-brótmanilin nyomainak eltávolítására kétszer 500 ml 3 n sósav adagokkal, az o-fluorbenzoesav eltávolítására háromszor 500 ml 5 n nátriumhidroxid oldat adagokkal és végül kétszer 200 ml telített nátriumklorid oldattal kimossuk. A metilónkloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert lehajtjuk, amikor nyers 2-aimino-5-bróm-2'-fluorbenzofenonhoz jutunk. Metanolos átkristályosítás sárga tűket eredményez, amelyek olvadáspontja 101—102°. 70 g (0,246 mol) 2-amino-5-foróm-2'-fluorbenzofenon éteres oldatához 21,5 ml (0,246 mol) brómiacetilbromidnak 50 ml éterrel készített oldatát adjuk. A keletkező oldhatatlan hidroibromidot vízzel végzett összerázással elbontjuk. A vizet elkülönítjük és az oldatot besűrítjük. A csapadókot leszűrjük és a szűrletet kétszer az előbbi brómacetilbromid éteres oldattal újból kezeljük. Az egyesített csapadékot vízzel kimossuk és metanolban átkristályosítjuk, amikor 2-i(brómacetamido)-5-bró'm-2'-fluorbenzofenont kapjuk, amelynek olvadáspontja 13l 9—140 °. Hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 7-metil-5-ifenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; színtelen prizmák; olvadáspont 209—210°; 7,9-dimetiP5-fenil-3H-l,4Hbenzodiazepin-2(lH)-on; olvadáspont 210—211°;
