150485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

4 150.485 után vízzel, híg nátriumhidroxiddal, majd újra vízzel kimossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és az 'oldószert vákuumban lehajtjuk. A visszamaradó olaj nyers 2-acetamido-6^klórj

benzofenon, amelyet úgy hidrolizálunk, hogy 3 órán át 500 ml etanol és 250 ml 6 n sósav eíegyében visszafolyatás köziben főzzük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a fehér kristályos maradékot vízzel feliszapoljuk, ammóniával ímeglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. Narancsszínű szilárd termék marad vissza, ha a benzolt elpárologtatjuk. Az anyagot hexánból kristályosítjuk, amikor a 2-amino-6-klór-benzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 101—102,5°. Ujabb átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. 10,6 g 2-aniino-6-klór4>enzofenon 400 ml éterben készített oldatát jégfürdőben lehűtjük és 100 ml vízzel kavarjuk. A hőmérsékletet 0—5°-on tartjuk és közben 9,25 g brómacetilbromidot adunk lassan hozzá, s az elegyet 1 n nátriumhidroxid egyidejű adagolásával gyengén lúgosán tartjuk. Ezután a reakció befejezése céljából még 15 percig kavarunk. Az elegyet ezután 250 ml benzollal felhígítjuk, a szerves réteget elkülönítjük és vízzel kimossuk. Nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban lehajtjuk, amikor 15,5 g viszkózus narancsszínű anyag marad vissza. Etilacetát és hexán el egyében kristályosítjuk, amikor 2-foróm-acetamido-6-klór-benzofenonhoz jutunk, olvadáspont 97—98°. További átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. 6. példa: 2,0 g 2-ibróim-acetaimido-3-klór!benzofenon 75 ml 20%-os (súly/térfogat) metaanolos ammóniával készített oldatát 16 órán át közönséges hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot benzol és víz között eloszlatjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a benzolos réteget vízzel kimossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol-hexánban kétszer kristályosítjuk, amikor a 9-klór-5^metil - 3H - 1,4 - benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, olvadáspont 174—175,5°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 2,0 g 2-amino-6-klór^benzofenon 100 ml benzollal készített oldatához 2,6 g brómacetilbromidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyatás közben 2 órán át hevítjük. Az oldat eredetileg sárga színe eltűnik 'és br óim hidrogén távozik. Lehűlés után a bemzolos oldatot hideg, híg nátriumhidroxiddal, majd vízzel kimossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol-hexánban kristályosítjuk, amikor 2-brómacetamido-3--klór-benzofenomt kapunk, amelynek olvadáspontja 129—130°. Újabb átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. 7. példa: •4,2 g ' 2-{2-brÓ!m-acetamido) - 2',5-diklór-foenzof.enont . 75 mi teträhidrof Uránban kavaróval, gázbevezető csővel és szárazjeges hűtővel felszerelt háromnyakú lombikban feloldunk. Folyékony ammóniát adunk hozzá és több órán át visszafolyatjuk. Az oldatot éjjelen át kavarjuk és az ammónia feleslegét elillanni engedjük. A tetrahidrofuránt és az ammóniát vákuumban lehajtjuk és a maradékot vízzel kezeljük, amikor a 2-(2-ami,no-a:cetamido)-2',5-diklór-benzofenon kristályai csapódnak ki, amelyek olvadáspontja metanolos átkristályosítás után 122—124°. 1,2 g 2-(2-amino-!acetamido) - 2,5-diklórJ

benzofenont 50 ml piridinnel 17 órán át visszafolyatás közben főzünk. A piridint vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot éterrel és vízzel kezeljük. Az égeres extraktumot kimossuk, majd besűrítjük, amikor a 7-iklór-5-(2-klórfenil)-3H-l,4-ibenzodiazepin-2(lH)-on kristályait kapjuk, amelyek olvadáspontja metanolos átkristályosítás után 199— 201°. A 2-(2-bróm-acetamido) - 2',5-diklór-benzofenont — amelyet kiindulási anyagként használunk — az alábbi módon állíthatjuk elő: 600 g o-klór-benzoilkloridot hőmérővel, 'mechanikai kavaróval és visszafolyatásra állított hűtővel ellátott háromnyakú 5 literes lombikban 110°on hevítünk. Kavarás közben 175 g p-klóranilint adunk hozzá. Az elegyet ezután 180°-ra hevítjük és 230 g cinkkloridot adunk hozzá. A hőmérsékletet lassacskán 220—230°-ra növeljük és 'mindaddig e hőmérsékleten tartjuk, amíg a sósavfejlődés meg nem szűnik (1—2 óra). 120°-ra való lehűtés után óvatosan vizet adunk az elegyhez, amelyet visszafolyatás mellett főzünk. A forró vizes réteget dekantáljuk és ezt a műveletet kétháromszor megismételjük. A vízben oldhatatlan barna tömeget végül 350 ml víz, 500 ml ecetsav és 650 ml tömény kénsav elegyével 17 órán át visszafolyatás közben főzzük. Lehűlés után a sötét, homogén oldatot jeges vízbe öntjük, az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot 2 n nátriumhidroxiddal semlegesítjük. Az éteres oldatot besűrítjük és kis .mennyiségű , petrolétert adunk hozzá, amikor a 2-amino-2v5~dikló'r4>enzofenon sárga kristályaihoz jutunk, amelyek olvadáspontja 85—88°. Éter-petroléterben végzett átkristályosítás a tiszta termékhez vezet, amelynek olvadáspontja 88—89°. 100 g 2-ainino~2\5-diklór-bönz.oíenont 100 g brómacetilbromiddal 500 ml benzolban kezelünk. Néhány óra múlva a reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel kimossuk. A kiváló kristályokat a benzoics oldatból kiszűrjük és az anyalúg besűrítése után még egy további termékmennyiséghez juthatunk. A kapott 2~{2--brőm-acetamido)-2',5-diklór-benzofenon olvadáspontja 130—136°. Benzolos átkristályosítás tiszta terméket eredményez, amelynek olvadáspontja 136°. 8. példa: A) 85 g (0,229 mol) 2-'(brámacetamido)-5-klór-2-fluorhemzofenon 2 liter .metanollal készített oldatát 1,3 liter 15%-os. (súly/térfogat) metanolos ammóniához adjuk. Az elegyet közönséges hőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot tnetilénkloridban feloldjuk. A meíilénkloridos oldatot vízzel gondosan extraháljuk, vízmentes nátrmmszulíáton megszárítjuk és olajjá töményitjük, amely kis mennyiségű aceton hozzáadására kris-