150485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

150.485 S végül vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulifáton megszárítjuk és besűrítjük, amikor a színtelen 2-{2-bróm-N-allua:cetamido)-5~klór-benzofen ónhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 81—82°. Hexánból végzett átkristályosítás után színtelen, lapos prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 85— 86°. 4. példa: 5,0 g 2-{2-ibróm-NHmetilacetamido)-5-klór-benzoíenon) 22,5 ml metanollal készített oldatát 52,5 ml 15%-os (súly/térfogat) metanolos ammónia oldathoz adjuk. Az elegyet 45 percig közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 75 ml metanollal felhígítjuk és további 274 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután kb. 200 ml vízzel felhígítjuk és háromszor 100 ml metilénkiorid adaggal extraháljuk. A szerves réteget ammóniamentesre mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és közönséges hőmérsékleten derítőszénnel 2 órán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután vákuumban olajjá sűrítjük. A maradékot 25 ml éterben kristályosítjuk, amikor a 7-klór-l-metil-5-fenil-3H-l,4-~benziodiazepin-2(lH)-oinhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 125—126° (színtelen leimezkék). A kiindulási anyagot az alábbi imódon kapjuk: A 3. példa szerint kapott nátriumsót forrón 0,2 n nátriumhidroxidban feloldjuk. Az oldatot lehűtjük, megszűrjük és híg sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot megszilárdulni engedjük, leszűrjük, vízzel kimossuk és etanolban átkristályosítjuk, amikor majdnem kvantitatív kitermeléssel a 2-(p-tolil-szulfonamido)-5-klór-benzofenon tűit kapjuk, amelyek olvadáspontja 120— 121°. 15,5 g (0,0413 mol) 2-(p-tosilamido)-5-klór-benzofemon 200 ml toluollal készített oldatát 50 ml toluol ledesztillálásával megszárítjuk. Az oldatot 6!

5°-ra lehűtjük és 10 g nátriumnak 100 ml metanollal készített oldatából 11,5 ml-t adunk hozzá. A világossánga oldatból gyorsan kiválik a krémszínű nátriumsó. A metanolt ledesztilláljuk és a reakcióelegyet IV2 órán át visszafolyatás közben hevítjük, hogy a nátriumsó tökéletes képződését biztosítsuk. A hevítési szakasz végén 10 ml toluolt ledesztillálunk, hogy a visszamaradt metanolt eltávolítsuk. A reakcióelegyhez 4,6 ml (0,066 mol) dimetilszulfátot adunk, majd a kavarást és visszafolyatást még 1 óra és 20 percem át folytatjuk. A dimetilszulfát feleslegét akként bontjuk el, hogy az elegyet 100 ml 3 n nátriumhidroxiddal IV2 órán át visszafolyatás közben hevítjük. Az elegyet lehűtjük, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel kimossuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot benzol és petroléter elegyében kristályosítjuk, amikor a 2-i(N-metil-;p-tolil-sz,ulfonaimido)-5-klór-benzofeno,n színtelen tűit kapjuk, amelyek olvadáspontja 150°. Etanolban végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 151—152°. 200 ml 70%-os 105°-ra hevített kénsavhoz 10 g 2-í(N-!metil^p-tolil-szralfonamido)-5-klár-ibenzofenoint adunk. A hevítést folytatjuk és az elegyet mindaddig kavarjuk, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Ez kb. 8 perc múlva következik be, amikor a hevítést 145°-on beszüntetjük. A tiszta oldatot 1 liter aprított jégre öntjük és vízzel felhígítjuk. A sárga reakcióerméket leszűrjük, vízzel gondosan kimossuk és megszárítjuk. Metanolban végzett átkristályosítás után sárga prizmákat (olvadáspont 93— 94°) vagy tűket kapunk, amelyek 95—96°-on olvadnak és 2-metilamirno-5-klór-íbenZiofenonból állanak. 24.5 g (0,1 mol) 2-metilamino-5-klór-ibenzioi

fenon 100 ml éterrel készült oldatát 5,5 ml (0,06 mol) brómacetilbromiddal elegyítjük. Elkülönítés után a műveletet 2,2 ml (0,025 mol) brómacetillbromiddal, majd egyre kisebb adagokkal mindaddig megismételjük, amíg az aimin sárga színe gyakorlatilag el nem tűnik és az acilezőszer hozzáadása észrevehető színváltozást már nem okoz. összesen 0,18 mol brórnacetilibroimidot használunk fel. Az éteres réteget megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A kapott olajat (az el nem reagált brómacetilbramid elbontása végett) vízzel, majd hexánnal kezeljük. A kapott kristályokat leszűrjük, vízzel, majd hexánnal addig mossuk, míg a termék színtelenné nem válik, amelynek olvadáspontja 95— 96°. A kapott 2-(2-foróm-N-imetil-acetamido)-5-klór-benzofenont éter és petroléter elegyében átkristályosítjuk, amikor színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 95—96". 5. példa: 2,8 g nyers 2-ibrómacetamido-6-iklór-beínzofenont 125 ml 1'6%-os (súly/térfogat) metamolos ammóniában feloldunk és 18 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és benzol között eloszlatjuk. A szerves réteget nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot 25 ml •benzol : hexánban (1 : 1) feloldjuk és 15 g alumíniumoxidból (aktivitásfok I, semleges) készített oszlopra adjuk. A terméket az oszlopról benzoletanollal (95 :5) eluáljuk és benzolban kristályosítjuk, amikor a 6-klór-5-fenil-3H-l,4-beinzodiazepin-2(lH)-ont kapjuk, olvadáspont 234—239°. Etilacetátban végzett átkristályosítás után az olvadáspont 244—245°-ra emelkedik. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: 75 g 2-acetamido~6-klór4}emzoesaiV 300 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 1 órán át visszafolyatás közben hevítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot benzol és hexán elegyében kristályosítjuk, amikor az 5-klór-2-metil-4H-3,l^be:nzoxazin-4-onhoz jutunk, olvadáspont 142—147°. Benzol-hexánban végzett átkristályosítás után az olvadáspont 143,5— 146°. 23.6 g bróimbenzolból és 3,9 g magnéziumból 400 ml éterrel készített Grignard-reagenst lassan 29,3 g 5-klór-2-metil-4H-3,lnbenzoxazin-4-on 450 ml benzollal és 150 ml éterrel készített szuszpenziójához adunk. A barna szuszpenzió lassan rozsdabarnává válik. A reakcióelegyet a Grignardreagens hozzáadása után 1 órán át jégfürdőben kavarjuk, hogy a reakciót teljessé tegyük, majd egy további órán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Ezután jég-só fürdővel 0°-ra hűtjük le és a magnézium komplexet 250 ml 2 n sósav óvatos hozzáadásával elbontjuk. A fehér csapadékot leszűrjük. A vizes réteget elkülönítjük és egymás