150352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidrazinszármazékok előállítására

2 150.352 uretikus és klóruretikus gyógyszerekként kerülhetnek alkalmazásra, mimellett gyóg5'ászati alkalmazásuk szempontjából különös fontossággal bír az a körülmény, hogy hatásuk perorális beadás esetén is érvényesül. Különösen figyelemre méltó a találmány szerinti eljárás termékeinek a szer— vezet által jól elviselhető volta. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakjai esetében olyan, az (I) általános képletnek megfelelő' vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R2 morfolin- vagy piperidingyűrűt jelent, amely gyűrű egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal helyettesítve is lehet. Különösen értékes gyógyászati szempontból specifikus szaluretikus hatása folytán a N-[2',6'-dimetil-piperidil-(r)]-3-szulfam il-4-ki ór-benzoesavamid. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek emellett értékes kiinduló anyagok is lehetnek további gyógyszerek előállítása során. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: N-[aziaeiklooktil-(l')]-3-szulfamil-4-klór-b enz o esa v amid. 3,8 g 1-aímino-azaciklooktánt és 3,0 g trietilamint 150 ml kloroformban oldunk és az oldathoz 20—25° hőmérsékleten, keverés közben, 20 perc alatt, kis adagokban hozzáadunk 7.6 g 3-szulfamil-4-Jdór-benzoilkloridot, majd a • reakcióelegyet további 72 óra hosszat keveirtetjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot 200 ml etilacetáttal és 100 ml vízzel felvesszük és jó] összerázzuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, magnéziuimszulfáton szárítjuk és az etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot alumíniumoxidon kromatograf áljuk, amikor is N-[azaciklooktil-(l')]-3-sz!ulfamil-4-klór-benzoesavamidoit kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott szulfonamid-származék etanol és éter elegyéből történő átkristályoísítás után 143—144°-on olvad. A kiinduló anyagként alkalmazásra kerülő 1-amino-azaciklooktán az alábbi diódon állítható elő: a) 1-nitrozo-azaciklooktán. 15,0 g azaciklooktánt 15 ml vízben oldunk és az oldathoz 10'—15° hőmérsékleten, keverés és hűtés közben, lassan hozzáadunk 10 ml 5'0%-os kénsavat. A képződött só tiszta színtelen oldatához ezután további keverés közben, 1 óra alatt hozzáadjuk 39,0 g nátriumnitrit 60 ml vízzel készített jégbehűtött oldatát. 0° és +3° közötti hőmérsékleten. Rövid ideig tartó állás után a reakcióelegyet összesen 200 ml éterrel kirázzuk (több részletben), maid az egyesített éteres kivonatot kétszer mossuk 30—30 ml 25%-os nátriumhidroxidoidattal. Ezután az éteres oldatot magnéziumszulfátoin szárítjuk, az étert vákuum alatt ledesztilláljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk, amikor is az 1-nitrozo-azaciklooktán 16 mm Hg-oszlop nyomás alatt 130°-on desztillál át. b) l-amino^azacikloofctán. 14,2 g 1-initrozo-azaeiklooktán, 115 ml víz és 53,0 g cinkpor elegyéhez keverés közben, 0° és +3° közötti hőmérsékleten, 45 perc alatt hozzácsepegtetünk 53,0 g 50%-os ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet még 4 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, 'majd a reakció befejezése érdekében 15 percig 100° hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a szüredéket lehűlés után szilárd káliumhidr oxiddal telítjük és az .elegyet összesen 250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 'magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az étert vákuum alatt ledesztilláljuk és a maradékot vákuum alatt desztilláljuk, amikor is az l-amino-azaciklooktán 98° és 102° közötti hőmérsékleten, 50 mm Hg-oszlop nyomás alatt színtelen folyadékként desztillál át. 2. példa: N-[2'-etil-piperidil-{l')]-3-szulfamil-4--klór-berizoesavamid 5,9 g l-ami.no-2-etil-piperídint és 3,0 g trietilamint 150 ml kloroformban oldunk és ehhez az oldathoz keverés közben, 20—25° hőmérsékleten, 25 perc alatt, kis adagokban hozzáadunk 7,6 g 3-szulfamil-4-klór-beinzioilkloridot, majd a reakcióelegyet további 72 óira hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyet vákuum alatt szárazra bepároljuk, a maradékot 200 ml etilacetát és 100 ml víz keverékével felvesszük és jól összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumiszulfáton szárítjuk és az etilacetátot vákuum alatt ledesztilláljuk. Ezután a maradékot alumíniumoxid on kromatograíáljuk, amikor is a N-[2'-etil-piperidil(l')]-3-szulfamil-4dílór-lbenzoesavamid kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegyével kerül eluálásra; a kapott szulfonamid-származékot azután etanol és éter elegyéből kristályosíthatjuk. Ugyanebből az oldószerelegyből történő újbóli átkristályosítás után a termék 230—232°-on olvad. l-amino-2-etil-piperidin. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő l-amino-2-etil-pipe'ridint 2-etil-piperidinből állíthatjuk elő az 1. példa végén leírthoz hasonló módon, nitrozálás, .majd ezt követően cink és ecetsav segítségével történő redukció útján. Ez a 1 érmék 50 mim Hg-oszlon nyomás alatt 84—86°-on forr. 3. példa: N-[2'-m etil-morf olinil-(4')]-3-iszulfamil-4-klór-benzoesavaimid. 3,4 g 2-metil-4-amino-^morfolin>t és 3,0 g trietilamint 150 ;ml kloroformban oldunk és az oldathoz keverés közben, 20—25° hőmérsékleten, 25 perc alatt, kis adagokban hozzáadunk 7,6 g 3-szulfamil-4-klór-benzoilkloridot. majd a reakcióelegyet további 44 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuum alatt elpárologtatjuk és a kapott száraz maradékhoz 100