150346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás elnyújtott hatású b12-vitaminkészítmények előállítására
2 150.346 oldatot a vérrel izotóniássá tevő és/vagy a közeg pH-ártékét szabályozó adalékokat is; ilyen esetben a reakció elegy közvetlenül felhasználható parenterális beadás céljaira. Eljárhatunk azonban oly mődon is, hogy a képződött komplexet elkülönítjük a reakcióéi egyből és valamely parenterális beadás céljaira alkalmas közegben, pl. desztillált vízben szuszpendáljuk vagy valamely parenterális beadás céljaira alkalmas oldószerben, pl. benzilalkoholban oldjuk; ilyen esetekben ehhez a közeghez adjuk a szükséges, segédanyagokat; mindezeket a műveleteket aszeptikus körülmények között kell végezni. Azt tapasztaltuk, hogy a képződött komplex egyes esetekben túlságosan könnyen oldódik és kevéssé alkalmas a szándékolt felhasználási célra. Azt is tapasztaltuk azonban, hogy ha a komplexet bizonyos gyógyszerészeti szempontból "elfogadható fém-ionok jelenlétében készítjük el, az így kapott komplex kellő mértékben oldhatatlan vízben, így pl. az alábbi 2. példában leírt esetben a Bivvitiamin nem válik tökéletesen le, ha a példában említett 'mennyiségű metilén-dipirogallolt hozzáadjuk. Ha azonban cink-ionok vannak jelen a reakcióelegyben, akkor a Bi2-viiamin tökéletesen leválik. Erre a célra fémként a cink. nikkel, kobalt, réz, mangán, vas és alumínium alkalmazható. Célszerűen valamely oldható ciniksót használhatunk az említett célra. A fémnek a vitaminhoz viszonyított mennyiségi aránya változó lehet. Azt tapasztaltuk, hogy 5 mg B12 -vitaminra számítva 1—20 mg cink igen előnyös hatást biztosít. Két- vagy többféle fém kombinációja is jó eredménnyel alkalmazható az említett célra. A ,,Bi2-csoportbeli vitaminok'' kifejezés alatt mindazokat a kobalamiinokat értjük, amelyek bizonyos, B ^-vitamint igénylő mikroorganizmusok fejlődését elősegítik; ilyenek pl. a cianokobalamm, bidroxikobalarnin és nitritokobalamin. A találmány szerinti készítmények előállítása során alkalmazásra kerülő kismolekulájú kondenzációs termékeket 1—3 szénatomot tartalmazó karbonilvegyületekből, mint pl. formaldehidből, acetaldehidből vagy acetonból és valamely tü'b'bérté'kű fenolból, mint pl. pirokaiechinből, rezorcinból, hidrokincnból floroglucinból, hidroxi-hid.ro kinonból vagy pirogallolból állíthatjuk elő. Az említett többértékű fenolok magjukban egy metil-, amino- és/vagy karboxilesoporttal helyettesítve is lehetnek, mint pl. a gallussav és az orcin esetében. Az ilyen kondenzációs termékek nagyobb részt ismeretesek és legtöbbnyire régóta ismertetve voltak az irodalomban. N. Caro (Ber. 25, 947 [1892]) ismertette egy kondenzációs termék előállítását formaldehidből és rezorcinból, híg sósav jelenlétében. A reagáló anyagok elegyítése után az elegyet néhány óra hosszat állni hagyta, amikor is fehér por alakú termeik képződött, amelyet vízzel való mosás után etanolból átkristályosított. Az így előállított vegyület, a metilén-direzorcin (2,4,2',4'-tetrahídiroxi-diieml:rnetán) 25'0 C°-on olvadás nélkül bomlik. R. Möhlau és P. Koch (Ber. 27, 2890 [1894]) ismertetik a metilén-diorcin (4,6,4',S'-tetrahidroxi-2,2'-aimeti]-difenilrnetán) előállítását formaldehid és orcin kénsav jelenlétében történő kondenzációja útján. E szerzők vízben oldhatatlan, alkoholban, éterben és alkáliákban oldódó kristályos terméket kaptak. L. Kahl (Ber. 31, 144 [1898]) ismerteti a metilén-dipirogallol előállítását formaldehidből és pirogallolból sósav jelenlétében. Ismerteti az irodalom (Ber. 27, 2891 [1894]) az etilidén-direzorcin acetaldehidből és rezorciniból történő előállítását is. Ezek a kismolekulájú kondenzációs termékek általában nem mutatnak olvadáspontot, hanem hevítés hatására elbomlanak. Előállításuk során a karbonilvegyület és a fenol mennyiségi aránya változó lehet. Előnyös, ha a töfafoértékű fenol-és a karbonilvegyület közötti mennyiségi arány Is és 4 között van. A találmány szerinti eljárás céljaira igen alkalmas kondenzációs termékeket kaphatunk 1 mol karboinilvegyület 2 mól fenollal való kondenzálása esetén. A találmány értelmében alkalmazásra kerülő kondenzációs termékek rövidszónláncú alifás alkoholokban és aromás alkoholokban, mint pl. etanolban, butanolban, a mii alkoholban és benzilalkoholban oldódnak. Az említett kondenzációs termékekből a B12-csoportboli vitaminokkal képezett komplexek, valamint maguk a kondenzációs termékek is vízben oldhatatlanok; egyes kondenzációs termékek B-vitamin komplexei esetében a teljes oldhatatlanná tétel az említett fémionok hozzáadása útján történhet. A találmány szerinti komplexek vizes szuszpenziói 7,5 pH-értéken és ennél alacsonyabb pH-értékeken stabilak. Magasabb pH-értékck esetében lehetőség van a komplex kémiai elváltozására és elszíneződésére, a kondenzációs termék fenolos komponensének oxigénnel való reakciója útján. Ennek megelőzése érdekében oxidációgátló szert adhatunk a készítményhez. Előnyös, ha a készítmények pH-órtékét 5 és 7 közé állítjuk be. Annak érdekében, hogy a készítmény erős kezdeti B1[ 2-aktivitással rendelkezzék, a komplexen kívül még külön tiszta ciamokofoalamint is adhatunk a készítményhez. A vitamin és a kondenzációs termék egymás közötti súlyaránya változó lehet. Jó elnyújtott vitaminthatást „ érhetünk el oly készítményekkel, amelyekben 1 súlyrész vitaminra számítva 1—10 súlyrész kondenzációs termék van jelen. Előnyös, ha a készítmény 1 súlyrész vitaminra számítva 4 súlyrész kondenzációs terméket tartalmaz. Eljárhatunk oly módon is, hogy különféle Bi2-csoporífoeli vitaminkomplexeket és különféle kondenzációs termékeket viszünk be a találmány szerinti eljárással készülő készítménybe. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények elnyújtott B12-vitaminhatásának szemléltetése céljából az alábbiakban kísérleti eredményeket közlünk, amelyeket oly módon kaptunk. hogy nyulaknak szubkután injekcióban egyrészt tiszta eianokobalamint, másrészt az alábbi 1. példa szerint elkészített, Bi2-vitaminkoniplexből és rrietilén-direzorcinból készített komplex különböző adagjait adtuk be. Az alábbi táblázatban megadott számértékek a nyúl vérszérumábam jelenlevő Bi2-vitamkiszintet adják meg, az injekció beadása előtti érték {= 100%) százalékarányában kifejezve. A vérszérum B12-vitami.nszin.tj ét 'mikrobiológiai úton határoztuk meg a 0. órában történt injekció utáni különböző időpontokban.
