150329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

2 150.329 A találmány szerinti eljárással előállított ama vegyületek, amelyek bázisos jellegűek, vagyis \ / melyek molekulájában a CH — NH csoport fog/ laltatik, savakkal, mint ásványi savakkal, pl. hidrohialoidokkal, mint sósavval, brémhidro génnel, vagy salétromsavval, kénsavval, foszforsavval savaddiciós sókat képeznek. A találmány szerinti eljárásihoz használt kiindulási anyagokat többféle niódon állíthatjuk elő attól függően, hogy mily végterméket kívánunk, de valamennyi eljárás a 2^amino^benzofenonból indul ki, amely nemszu'bsztituált vagy a megfelelő módon szubsztituált lehet. A következőkben a szintézis (módszereinek tárgyalása során egyszerűség okából a 2-amino-benzo£enoint fogjuk prototípusnak tekinteni, azonban, a leírttal azonos módszerek alkalmazhatók szubsztituált vegyületekre is. Ezt a vegyületet hidroxilaiminnal vagy ennek sójával, mint hidroxilamin-hidrokloriddal hozhatjuk reakcióba, pl. etanioilos közegben, amikor a 2-0tminobenzofenon «_ és /5-oximjánafc keveréke keletkezik. A keveréket kristályosítással szétválasztjuk, majd a ^-oximoit ff-halogéinsavhaloiddal, mint klóracetilkloiriddal, bázis, mint nátriumhidroxid jelenlétében lacilezhetjük, amikor pl. a 2-klór-a€etamido-benzoíenon-^-oxini!hoz:

jutunk. További egy mol híg nátriumhidroxiddal való kezeléskor a klóracetilezett bemzofenon-/?-oxim az 5-fenil-3H-l,4-ibeniZodiaz:epin-2(lH)-on-4-oxiddá alakul át. Ugyanezt az N-oxidot két lépésben is megkaphatjuk, ha az előbb említett 2-amkio-benzofenon- «- és A-o^ciim keverékét a-halogénsavhalogeniddel, mint klóracietilkloriddal, jégecetes közegben ciklizáljuk, amikor 24dórmetil-4-íe,nilkinazolin-3-oxid keletkeziik. Az utóbbi vegyületet -nátriumhidroxid, az 5-ferflil-3H-l,4j

benzodiazepin-2--(lH)-on-4-oxiddá alakítja át. Az utóbbi vegyületet foszfortrikloriddal vagy hidrogénnel Raney-nikfeel katalizátor jelenlétében, redukálhatjuk, amikor az 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(iri)~onlioz jutunk, de redukálhatjuk hidrogénnel platinaoxid katalizátor jelenlétében is, amikor 4~bidroxi-5-fenil-4,5-clihidro-3H-l,4-bemzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk. Az 5-fenil-4>5-dihidro-3H-l,4-benzodiazepiin-2!(lH)-ont 5-fenil-3H-l,4--benzod:iazepin-2-(lH)-onból kaphatjuk meg, ha ezt hidrogénnel, platinakatalizátor jelenlétében redukáljuk. Az 5-fenil-3H-l,4-benzodiiazepin-2(lH)-ont a 2--amkio-benzofenonból közvetlenül is megkaphatjuk, ha az utóbbi vegyületet a-aiminosavval vagy ennek kis szénatoimszámú alkiieszterével, mint gli cinnel vagy glicin-etileszterrel piridinhidroklorid jelenlétében, piridines közegben, hevítjük vagy a 2-amino-benzoífemont «-halogénsav-halogeniddel, mint klóracetilkloriddal hozzuk reakcióba és ezután a 2-{haloacilamido)-b'enzofenoi

nt alkoholos oldatban ammóniával kezeljük. Egy alternatív foganatosítási mód, szerint a fent hivatkozott 2-klórmetil-4-fenil-ki>nazolin-3--oxidot ammóniával vagy primer aminnal, mint metilaminnail kezelhetjük, amikor pl. 2-metilamino-5-fenil-3H-l ,4-benzod:ia,

zepin-4-iOxidot kapunk. Ezt a vegyületet foszfortrikloriddal közömbös oldószerben hevíthetjük, vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük, amikor a megfelelően helyettesített 3H-l,4-benzodiazepiinhez jutunk. Ezt a vegyületet, valamint a, megfelelő 4-oxidot acilhalogeníddei vagy savanhidriddel, mint acetilkloriddal, propionilkloriddal, ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel tercier bázisban, mint piridinben reakcióba hozhatjuk, amikor az acilcsoport a 2-helyzetű nitrogénhez kapcsolódik. Ezek az acilezett vegyületek vagy olyanok, amelyek nem tartalmaznak aeii-csoportot a 2-helyzetű N-atómon, sósavas kezeléssel az: 5-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-2{lH)-on-4-oxidot, illetve az 5-fenil-3H-1,4-benzodiazepiin-2(lH)-ont eredményezik. A találmány szerinti eljárásban használt 2-aminobenzofenon némelyike új. Az ezen vegyületek előállítására vezető eljárás a példákból válik világossá, amelyek a szintézis részleteit is tartalmazzák. A találmány szerinti eljárás termékei nyugtató, izoimernyesztő és görcsoldó tulajdonságokkal bírnak. Használhatók feszültségi állapot enyhítésére is. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az, egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák szemléltetik a találmány tárgyát. A megadott hőmérsékletek Celsius-fokot jelentenek. 1. példa: 10 g (35 mmol) 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid. 150 rnl metanollal készült szuszpenziójához, kavarás közben, adagokban diazometán éteres oldatának feleslegét adjuk. Kb. egy óra alatt (teljes oldódás következik be és a reakcióéi egyet megszűrjük. A sízüredéket vákuumban kis térfogatra sűrítjük be, 'majd éterrel és petroléterrel felhígítjuk. A kapott 7-klór-l-metü-5-fenii-3H-l,4-benzodia:zepin-2(lH)-on-4-oxid színtelen prizmákban kristályosodik. A terméket leszűrjük és acélomban átkristályosítjuk, olvadáspont 188—189 C°. A kiindulási anyagot a következő módon kaphatjuk: 600 ml ecetsavanhídridet 100 g 7-klór-2-metilamino - 5 - feni! - 3H -1,4 - benzodiazepin.-4-oxidnak 1,2 liter száraz piridinnel készített oldatához adunk. Az elegyet közönséges hőmérsékleten 14 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot éter és petroléter elegyében kristályosítjuk, amikor a 7-iklór-2-(N-metiiaceta!mido)-5-íenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid,hoz jutunk, olvadáspont 186—187°. 250 ml 1 n sósavat közönséges hőmérsékleten 84,4 g (0,25 mol) 7-klór-2-(N-metil-aeetamido)-5-fenil-3H-l,4-banzodiaaepki-4-oxidin'ak 1250 ml dioxánnal (melegítés közben) készített oldatához adunk. Az elegyet közönséges hőmérsékleten 14 órán át állni hagyjuk, jeges vízzel felhígítjuk, nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk és a szennyezések extrahálása végett éterrel extraháljuk. A 7-klór-5-fenil-3H-l,4-Jbenz!odiazepin-2(lH)-on-4-oxid a vizes, lúgos oldatban, marad vissza, amelyet ecetsavval semlegesítünk és metilénkloriddal extrahálunk. A metilénkloridos oldatot megszárít-