150329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
150,329 3 juk és kis térfogatira sűrítjük be. A tiszta kristályos termék petroléter hozzáadására kicsapódik és alkoholban kristályosítható, olvadáspont 23'5— 236° (bomlás közben). 2. példa-2,78 g (52,5 mmol) nátriummetoxidot adunk 15 g (52,5 mmol) 7-klór-5-fenil-3H-l,4-ben'Z'0d;iazepin-2--<lH)-on-4-oxidnak 700 ml metanollal készített meleg oldatához, keverés1, közben. 5 perc múlva 5 ml (52,5 mmol) ditmetilszulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben hevítjük, vákuumban kis térfogatra sűrítjük be, majd éterrel és petroléterrel felhígítjuk. A keletkező kristályokat leszűrjük és vízzel kimossuk, amikor a 7-iklior-l-metil-5-fenil-3H-l,4-be!nzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidhaz jutunk. 3. példa: 1,08 g (0,02 mai) nátriummetoxidot 5,4 g (0,02 mol) 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidnak 300 ml benzollal készített oldatához adunk. 100 ml benzolt ledesztilMliunik, hogy a felszabaduló metanolt eltávolítsuk, majd 1,73 ml (0,0:2 mol) allilbromidot adunk hozzá. Az oldatot 2,5 órán át visszafolyatás köziben hevítjük, majd vízzel kimossuk, nátriumezulfáton megszárítjuk, megszűrjük és vákuumban besűrítjük. Ily módon a 7-klóir-l-ailil-5-fen'il-3H-l,4-4benzodiazepiin-2(lH)-on-4-oxidlhoz jutunk, amely aceton és petroléter elegy ében színtelen lemezkék alakjában kristályosodik, olvadáspont 150—151°. 4. példa: 1,08 g (0,02 mol) nátriumimietoxidot 5,4 g (0,02 mol) 7-klór^5-fenil-3H-l,4-ibeinzodiaziepin-2(lH)-on 300 ml benzollal készített oldatához adunk. 100 ml benzolt ledesztillálunik, hogy a felszabaduló metanolt eltávolítsuk, majd 1,9 ml (0,02 mol) dimetilszulfátot adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben hevítjük, majd vízzel kimossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, megszűrjük és vákuumban besűrítjük. A maradék 7-fclóir-l-metil-5-fenil-3H-l*4-benzodiazepin-2(lH)-on, amelyet éter és petroléter elegyében kristályosítunk, olvadáspont 118—120°. 5. példa: 6 g (22 mmol) 7-iklár^5-fanil-3H-l,4-be!nzodiazepin-2(lH)-on 110 ml metanollal készített oldatához kavarás közben, adagokban diazometán éteres oldatának feleslegét adjuk. 1,5 órán át kavarjuk, imajd a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a maradékot éter és petroléter elegyében kristályosítjuk. EMször a kiindulási anyáig 2 g-ját nyerjük vissza, majd a 7-kliór-l-imetil-5-'fenü-3H-l,4-benzodiaizepin-2(lH)-on kristályait kapjuk meg az anyalúgból, olvadáspont 124—125 °. A kiindulási anyagot aiz alábbi módon kapjuk meg: 25 g vízmentes sósavat 23,2 g 2-amino-5-klór-benzofenom, 15, g glücin és 250 ml piridin kevert elegyéhez adunk. 25 ml piridint ledeeztillálunk, majd az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben hevítjük. Ekkor 50 ml piridint desztillálunk le és további 25 g sósavat vezetünk be, amit ismét 50 ml piridin ledesztillálásta követ. Minden desztillálás után friss piridint adunk az elegyhez, hogy a térfogatot állandó értéken tartsuk. Az elegyet ezután további 24 órán át visezeJolyatás közben hevítjük, majd vákuumban besűrítjük, A maradékot benzol ás víz között eloszlatjuk, a benzolos réteget vízzel kimossuk. Maignéziumszulfáton végzett szárítás után a benzolos oldatot vákuumban besűrítjük. A 7-, ldór-5^fenil-3H-l,4^betnzodia i zepin-2(lH)-onból álló maradékot éter-petroléter elegyében átkristályosítjuk és forró éterrel mossuk. 6. példa: 15,2 g 7-fclóir-5-(2-iklórfenl il)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 250 ml metanolban feloldunk és 50 ml 1 n nátriumimetoxilát oldatot adunk hozzá. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 'ml di'metilformaimidban feloldjuk, majd 10 ml metiljodidot adunk hozzá. A spontán bekövetkező reakció során az oldat hőmérséklete 50°-ra emelkedik. 30 perc múlva az oldószer főtöanegét vákuumban lehajtjuk, a maradékot vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatból kiváló l-metil-7-klór-'5-'(2-klórfenil)-3'H-l,4-benzod-ia'zepin-2(lH)-on kristályokat (olvadáspont 131—133°) elkülönítjük. Metanolban végzett átfcristályosítás után a tiszta termékhez jutunk (olvadáspont 135— 138°). A kiindulási anyagot a következő módon kapjuk: Hőmérővel, mechanikai kavaróv&l és refluxkondenzátorral felszerelt '5 literes háromnyakú lombikban 600 g OHklórbenzoilkloiridot 110°-ra hevítünk. Ezután 175 g p^klóranilint adunk kavarás közben hozzá. Az elegyet ezután 18'0°^ra hevítjük és 230 g cinkkloridot viszünk be. A hő-mérsékletet fokozatosan 220—230°-ra emeljük és e hőmérsékleten tartjuk mindaddig, amíg a sósavfejlődés meg nem szűnik (1—2 óra). Ezután 120°-ra hűtjük le, óvatosan vizet adunk az elegyhez és visszafolyatás közben főzzük. A forró, vizes réteget dekantáljuk és ezt kétszer- vagy háromszor megismételjük. A vízben oldhatatlan bánna tömeget végül 350 ml víz, 500 ml ecetsav és G50 ml tömény kénsav elegyében 17 órán át visszafolyatás közben főzzük. Lehűlés után a homogén, barna oldatot vízbe öntjük, az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres kivonatot 2 n nátriumihidroxiddal semlegesítjük. Az éteres oldat besűrítésie és kis mennyiségű petroléter hozzáadása a 2-aimino-2','5-diklór-benzo~ fenon sárga kristályait eredményezi (olvadáspont 85—88°). Éter-petroléterben végzett átkristályosítás után a tiszta vegyülethez jutunk (88—89°). 112 g 2-amino-2',5-diklór-ibienziofenont, 180 g glicin-etileszter-hidiroklioridot, 500 ml piridint és 5 ml piperidint tartalmazó oldatban feloldunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben hevítjük, az oldószereket elpárologtatjuk, a maradékot éterrel felvesszük és az éteres kivonatot vízzel kimossuk. Az éteres fázist 2 n sósavval isimételten, extraháljuk, ily módon a 7Hklór-5-(2-klórfenil)-3H-l,4j ben'z l odi'azepin-2(lH)-on sóját különítjük el a nemreagált ketontól, amely az éterben marad és visszanyerhető. A vizes savanyú oldatot sem-
