150249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 150.249 hidrogénezzük. A katalitikus hidrogénezést előnyösen, közönséges hőmérsékleten és nyomáson hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, mégpedig azok, amelyek a molekulában primer vagy szekunder aminő-csoportot tartalmaznak, bázisos jellegűek. Ezek savadtíieiós sókká alakíthatók, ha savakkal, mint ásványi savakkal, pl. halogénhidrogénekkel, nrnint sósavval, brómhidrogéninel, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval hozzuk őket reakcióba. t A találmány szerinti eljáráshoz használt kiindulási anyagokat nemszubsztituált vagy megfelelően szubsztituált 2-aminobenzofenon.ból állithatjuk elő. A következőkben a módszer tárgyalása során, a 2-aminobenzofenonból kiinduló szintézist tekintjük prototípusnak, azonban ugyané módszereket a szubsztituált vegyületekre is alkalmazhatjuk. Az említett vegyületet hidroxilaminnal vagy ennek sójával, mint pl. hidroxilaminhidrokloriddai hozzuk reakcióba, pl. etanolos közegben, amikor is a 2-amino-bsnzofenon «- és ß-oximja keletkezik. Az elegyet kristályosítás útján, szétválasztjuk és a A-oximot a-halogénsavhalogeniddel, mint klóriaicetiikioriödal, bázis, mint nátriumhidroxid jelenlétében acilezzük, amikor pl. a 2-klóracetamido-,benzO'feno.n-/>-oximhoz jutunk. Ha ezt 1 mol hígított nátriumhidroxiddal tovább kezeljük, a klóracilezett benzofenon ;?-oxim az 5-fenii-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on-4-oxiddá alakul át. Ugyanez a N-oxid úgy is előállítható két lépésben, hogy az előbb említett 2-aminobe.nzofeno.n o- és /?-oxim keverékét a-halogén-aeid-halogenid, mint klóraeetilklorid segítségével jégecetes közegben ciklizáljuk, amikor 2-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidhoz jutunk. Az utóbbit nátriumhidroxiddal 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4--oxiddá alakíthatjuk át. Az utóbb említett, kétlépéses eljárást az 1-helyzetben nemszubsztituált 1,4-benzodiazeipin-vegyü] etekre alkalmazhatjuk, míg a másik eljárás, e tekintetben nincs korlátozva. Az I általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben R alkilesoportot jelent, úgy is előállíthatók, hogy e gyököket az analóg vegyületbe építjük be, melyben R hidrogén. A kívánt gyök bevitelére alkalmas vegyület pl. valamely szervetlen sav alkil-esztere, pl. halogenidje vagy szulfátja, mint metilszulfát vagy allilbromid lehet. Használhatunk azonban diazoalkánokat, mint diazometánt is e célra. Az I általános képleitű fenti vegyületek és ezeknek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói hasznos tulajdonságokat mutatnak, mint seedatívumok, izomernyesztők és görcsoldók. Alkalmazhatók továbbá a tenzió csökkentésére. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák szemléltetik a találmány tárgyát. A megadott hőmérsékletek .mind Celsiusfokot jelentenek és az olvadáspontok mind korrigálva vannak. 1. példa: 1,0 g l-metil-7-triíliuormetil-5-fenil-3H-l, 4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot 20 ml kloroformban feloldunk, 0,3 ml foszfartrikloridot adunk hozzá és az oldatot fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet éterrel felhígítjuk, nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel kimossuk. Nátriumszulfáton megszárítjuk, az. oldószert vákuumban lehajtjuk, amikor is maradékként l-metil-7^triíluor.meiil-5-feinil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk. A kiindulási anyaghoz az alábbi módon jutunk: 80 g nátriumnitritet lassú kavarás közben 460 ml tömény kénsavhoz adunk. 7i 0°-ra való melegítés után tiszta oldathoz jutunk. Az oldatot lehűtjük és lassacskán 200 g 2-klór-5-trifluormetilanilint adunk hozzá 10—20° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át 20°-on kavarjuk, majd 200 g nátriumklorid és 1,6 kg jég keverékére öntjük. A nátriumklorid feleslegét leszűrjük. 280 g cinkkloridnak 300 ml víziben való oldatát adjuk a szűrlethez, amikor a megfelelő diazonium-vegyület cinkklorid kettős sója válik ki. Éjjelen át 0°-on állni hagyjuk, a kettős sót leszűrjük és hideg, telített sóoldattal kimossuk. 120 g nátriumcianid és 72 g rézcianid 300 ml vízben való oldatához kavarás és jeges hűtés közben a nedves cinkklorid. kettős só 291 g-ját adjuk. Ezután 24 g nátriumkarbonátot adunk hozzá, az elegyet először 1 órán át 20°-on, majd további fél órán át 70°-on kavarjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a nyers 2-klór-5-trifluormetilbenzonitril kinyerésé végett kivonatoljuk. A terméket vlzgőz-desiztílíálással és a desztiHátum szerves részének hexánban végzett átkristályosításával tisztítjuk, amikor a 39—40° olvadáspontú tiszta termékhez jutunk. Fenilmagnéziumbromid oldathoz, melyet. 9,5 g magnéziumból, 58,5 g brómbenzolbói és 500 ml vízmentes éterből állítottunk elő, kavarás közben 39 g 2-klór-5-t.rifluormetil-benzonitril 200 ml benzolban való oldatát adjuk. 400 ml oldószert ledesztilláiunk és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A Grignard-komplexet 40 g ammőniumkloriddal és 200 g jéggel elbontjuk. A keveréket ezután benzollal extraháljuk. A benzolos oldatból 40 ml tömény sósav hozzáadására a 2-klór-ö-trif lu orrne til-benzofeinon-iniinhidroklorid csapódik ki. A termiéket leszűrjük, benzollal kimossuk és vákuumban megszárítjuk, olvadáspont 248—251°. "' 60 g 2-klór-5-trifluormetil-benzofenon-imin-hidrokloridot éjjelein át 300 ml toluollal és 300 ml 25%-os kénsavval kavarás, közben visszafolyatás mellett forralunk. A toluolos réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk, megszárítjuk, vákuumban besűrítjük és a maradékot hexánban kristályosítjuk, amikor tiszta 2-klór-5-trifluormetiPbenzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 39—40°. 50 g 2-klór-5-trifluormetiil-beni zofeinont és 500 ml tömény vizes ammóniát zárt edényben 10 órán át 140°-on 10 g rézklorid katalizátor jelenlétében reakcióba hozunk. A reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vákuumban besűrítjük, a maradékot hexánban feloldjuk és
