150248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 150.248 jük. A deoxi-vegyületek továbbá a megfelelő 4,5--dihidro-vegyületekké alakíthatók át, ha az előbbieket platina katalizátor, mint platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. A katalitikus hidrogénezést előnyösen közönséges hőmérsékleten és nyomáson hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, mégpedig azok. ametyek a molekulában primer vagy szekunder aminoesorportot tartalmaznak, bázisos jellegűek. Ezek savaddicióss sókká alakíthatók, ha savakkal, mint ásványi savakkal, pl. ihalogénhidrogéinekkel, mint sósavval, brómhicirogénnei, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval hozzuk őket reakcióba. A találmány szerinti eljáráshoz használt ki indulási anyagokat nemszubsztituált vagy megfelelően szubsztitua.lt 2-aminobenzoíencnból állíthatjuk elő. A következőkben a módszer tárgyalása során, a 2-ami.nobenzofen.onból kiinduló szintézist tekintjük prototípusnak, azonban ugyané módszereket a szubsztituálí vegyületekre is alkalmazhatjuk. Az említett vegyületet hidroxilaminnal vagy ennek sójával, mint pl. hidroxilaminhidrokloriddal hozzuk reakcióba, pl. etanolos közegben, amikor is a 2~amino-benzcfenon a- és #-oximja keletkezik. Az elegyet kristályosítás útján szétválasztjuk és a /í-oximot «-haíogérisavhalogeníadeí, mint klóracetilkloriddal — bázis, mint nátriumhidroxid, jelenlétében aeilezzük, amikor pl. a 2-klőracetamido-benzofenon-/5-oximhoz jutunk. Ha ezt 1 mol. hígított nátriumhidroxiddal tovább kezeljük, a kiőracetilezett benzofenon í<-oxi.m az 5-fenil-3H-l,4-be: nzodiazepin-2(lH)-on-4-oxiddá alakul át. Ugyanez a N-oxid úgy is előállítható két lépésben, hogy az előbb említett 2-aminobenzofenen. a - és ß-oxlm keverékét «-halogén-aeid-halogenid, mint klóracetilklorid segítségévei jégecetes közegben ciklizáljuk, amikor 2-klórmetil-4-fenil~ -kmazülm-3-oxidhoz jutunk. Az utóbbit nátriumhidroxiddal 5-feníl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxiddá alakíthatjuk át. Az utóbb említett kétlépéses eljárást az 1-helyzetben nerns.zubsztituált 1,4-ben.zodiazepiin-vegyül etekre alkalmazna ti u'k, míg a másik eljárás tekintetben, nincs korlátozva. Az I általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben R alkii-, hidroxiaikil- vagy aralkiicsoportot jelent, úgy is előállíthatók, hogy e gyököket az analóg vegyületbe építjük be, melyben. R hidrogén. A kívánt gyök bevitelére alkalmas vegyület pl. valamely szervetlen sav alki.1-, bidroxialkil- vagy aralkilesztere, pl. halogenklje vagy szulfátja, mint metilszulfát vagy allilbroniid lehet. Használhatunk azonban diazoalkánokai, mint diazometánt isi e célra. A hidroximetil- vagy hidroxietil-csoportot formaldehiddel vagy etilénoxiddal végzett kezeléssel vihetjük be. Az I általános képletű fenti vegyületek és ezeknek gyógyászatilag alkalmazható savaddicíós sói hasznos tulajdonságokat mutatnak, .mint szedatívumok, izomernyesztők és görcsoldók. Alkalmazhatók továbbá a tenzió csökkentésére. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák szemléltetik a találmány tárgyát, A megadott hőmérsékletek mind Celsius fokot jelentenek és az olvadáspontok mind korrigálva vannak. 1. példa: 14,3 g 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot 3Í)0 ml dioxánban feloldunk és 20 g Raney-nikkel jelenlétében közönséges nyomáson és hőmérsékleten hidrogénezzük. A nidrogénezést 1 mol hidrogén elnyelése után megszakítjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd. éterrel és petroléterrel felhígítjuk. A kicsapódott kristályokat acetonban átkristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-feml-3I-I-l,4--benzodiazepin-2(lH)-on színtelen lemezkéket alkot, olvadáspont 216—217°. 13,5 g 7-klór-5-fenil-3H-l,4~benzodiazepin-2(lHV -on 65 ml tömény kénsavban való oldatához élénk kavarás közben. 2,3 ml füstölgő salétromsav és 3 ml tömény kénsav elegyét adjuk, miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0°-on kavarjuk, majd jégre öntjük. Az elegyet ezután ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A kicsapódott nyers reakcióterméket leszűrjük és éterrel, kimossuk. Metilénkioridból végzett átkristályosítás után a kapott termék 9-nitro-7--klór-5-fenil-3H-l,4-benzo.diazepin-2(lH)-on, amely gyengén sárga lernezlkéket alkot, olvadáspont 234— 235°/ A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 600 ml ecetsavanhidriclet 100 -g 7-klór-2-<metilamino-5-fenií-3H-l,4-benzoidiazepin-4-oxidnak 1.2 liter száraz piriöinfcen való oldatához adunk. Az elegyet közönséges hőmérsékleten 14 órán. át állni hagyjuk, majd vákuumban, besűrítjük. A maradékot éter és petroléter el egy ében átkristályosítjuk, amikor 7-klór-2-(N-metilacetamido)-5-íenil~3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidhoz jutunk, olvadáspont 186—187°. 250 ml 1 n sósavat közönséges hőmérsékleten 84,4 g {0,25 mol) 7-klór-2-(N-metiIaeetamido)-5--fenil-3K-l,4-benzodiazepin-4-oxidnak 125Ű ml dioxánban való oldatához adunk {hevítés közben). Az elegyet ezután, közönséges hőmérsékleten 14 érán át állni hagyjuk, jeges vízzel felhígítjuk, nátriurnhidroxiddal erősen megtúgosítjuk és a szennyezések eltávolítása végett éterrel extraháljuk. A kapott 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(iH)-on-4-oxid a vizes, lúgos oldatban marad, ezt ecetsavval semlegesítjük és metilénkloriddal kivonatoljuk. A rnetilénkioridos oldatot megszárítjuk és kis térfogatra pároljuk be. A tiszta kristályos terméket petroléter hozzáadásával ősapjuk ki és alkoholban kristályosítjuk, olvadáspont 235— 238°, bomlás közben. 2. példa: 15 g 7-klór--5-fenil-3H-i,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid és 25 ml. íoszíortriklorid 7Os 0 mi kloroformban való oldatát 30 percen át visszatol yatás közben forraljuk. Az oldatot ezután jégre öntjük, az elegyet 50%-as nátriurnhidroxiddal meglúgosítjuk, majd a szerves réteget elkülönítjük. A vizes
