150248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

150.248 3 réteget -metilénkloriddal kivonatoljuk. Ezután a szerves réteget egyesítjük, megszárítjuk, diatomacea földön átszűrjük, a finom amorf szennyezések eltávolítása végett és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonban kristályosítjuk, amikor is a 7~klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(l H)-onhoz jutunk. 10-8 g 7-klór-5-feni]-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 120 ml jégecetiben feloldunk és 1,2 g platinaoxid jelenlétében, közönséges nyomáson és hőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénezést 1 mol elnyelése után (1 óra) megszakítjuk. Az elegyet megszűrjük; a szűrletet vákuumban besűrítjük és a maradékot hígított dimetílíorrnaniidban kristályosítjuk, A tiszta termék a 7-klőr-5-fenil-4,5-dihídro-3H-1.4-benzodiazepin-2(lH)-ori, amelynek olvadáspontja 184,5—185,5°. 3. példa: 7,6 g 7-klór-5-f enil-3H-l .4-benzodiazepi;n-2(lH}-on-4-oxidot 150 ml jégecetben feloldunk, majd közönséges hőmérsékleten és nyomáson 0,6 g platinaoxid jelenlétében mindaddig hidrogénezünk, amiig a hidrogénfelvétel jelentékenyen nem csökken. Ez kb. 6 óra múltán következik be, kb. 1,5 mol hidrogén felvétele után. A reakcióelegyet ezután hevítjük, több jégecettel felhígítjuk, hogy g kivált hidrogénezési terméket feloldjuk, majd diatomaeea földön átszűrjük. A szüredéket vákuumban kis térfogatra bepároljuk és a kristályos reakcióterméket leszűrjük. Ecetsavban végzett átkristályosítás után a 7-klór-4-hidroxi-5--fe!nil-4,5-dihidro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ol

nhoz jutunk, amelynek színtelen, tű alakú kristályai 215—216°-on olvadnak, 4. példa: 3 g (0,01 mol) 7-klór-l-metil-5-fenii-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot, 30 ml kloroformot és 1 ml foszfortrikloridot 1 órán át visszafolyatás közben főzünk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük és 40-%-os nátriumhidroxidoldat feleslegével kavarjuk. A kloroformot ezután elkülönítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk és petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. Az így kapott 7-klőr-l-metil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont aceton és petroléter eiegyáben átkristályosítjuk, amikor színtelen lemezkéket kapunk, amelyek olvadáspontja 125— 128°. A kiindulási anyagot a következőképpen kaphatjuk: 10 g (35 mmol) 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid kb. 150 ml etanolban kavart szuszpenziójához adagonként diazometárn éteres oldatának feleslegét adjuk. Kb. 1 óra alatt teljes oldódás következik be. amikor is a reakcióelegyet megszűrjük. A szűrletet vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd éterrel és petroléterrel felhígítjuk. Ily módon a 7-klór-l-metil-5-fe:Xiíl-3H-l,4-benzodiazepinr-2(ilH)-on-4-oxidhoz jutunk, színtelen kristályok alakjában. A terméket leszűrjük és acetonban átkristályosítjuik, olvadáspont 188—189°. 5. példa: \ 5 g 7-klór-5-(2-:

klórfeniI)-3H-l,4-benzodiazepÍ!n-2(lH)-ont 75 ml ecetsavban 0,5 g platinaoxiddal együtt szuszpendálunk. 6O0:

ml hidrogén gyors felvétele után a reakciót megszakítjuk, 75 ml ecetsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet a katalizátorról leszűrjük. Az oldat 'besűrítésekor a 7-kliőr-4,5-dihid:ro-5-{2-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on kristályai válnak ki, amelyek olvadáspontja ecetsavból és vízből végzett átkristályosítás'uíán 235—237°. A kiindulási anyagot (olvadáspont 199—201°) az alábbi módon állíthatjuk elő: 28,6 g (0,1 mol) 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid 450 ml száraz benzolban való szuszpenziójához melegen, kavarás közben 5,4 g nátriummetoxidot adunk. Az elegyet visszafolyatás közben főzzük és az oldószer egy részét a felszabadult metanol eltávolítása végett ledesztilláljuk. A tiszta oldathoz 11,5 ml beinzilkloridot, 1 g iiátriumjodidot és 200 ml acetonitrilt adunk. Az elegyet ezután. 15 órán át visszafolyatás közben főzzük, majd vákuumban kis térfogatra pároljuk be és vízzel felhígítjuk, A benzolos réteget elkülönítjük, nátriumtszulfáton megszárítjuk és megszűrjük. A szüredéket vákuumban besűrítjük és az olajos maradékot metilénklorid és. petroléter egyenlő térfogatarányú kis mennyiségében feloldjuk. Az oldatot oly oszlopon (3,5 cm 0) adszorbeáljuk, amelyet 450 g alumíniumoxidból és a fenti oldószerekből készítettünk. Ugyanezen oldószer 2 literével végzett elució a szennyezéseket eltávolítja. A reakcióterméket ezután először 2 liter metilénkloriddal, majd 500 ml 10% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A metilénklorid os és a meíilénklorid-metanolos eluátumokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid, éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk, amikor nyers 1-benzil-7-klór-5-fenil-3H-l,44>enzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot kapunk. A tiszta termék színtelen prizmákat alkot, amelyek olvadáspontja 151—152°. 6. példa: 5,9 g (0,0197 mol) 7-klór^5-(2Hfluorfenil)-3H-l,4-4oenzodiazepiin-2(lH)-on 60 ml jégecetben való oldatát '0,600 g platimaoxid jelenlétében teljesen hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer csökkentett nyomáson végzett eltávolítása után, kristályos termékhez jutunk. Acetonban végzett átkristályosítás után tiszta 7-klór-4,5-dihidro-'5-(2-fluorfenil)~3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk (fehér tűk), olvadáspont 214—215°. A fehér tűket alkotó kiindulási anyagot (olvadáspont 205—206°) az 5. példa szerinti módon állíthatjuk elő. 7. példa: 5 g (0,0155 mol) 7-bróm-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4--benzodiazepin-2(lH)-oin 25 ml jégeceten való oldatát 0,600 g platinaoxid katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az elméleti 1 ekvivalens hidrogén felvétele 30 perc alatt fejeződik be. A reakcióelegyet megszűrjük és az oldószert csökkentett