150213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a D-gyűrűben hidroxillal és bázikus nitrogénnel helyettesített szteroidok és azok sóinak előállítására
2 150.213 kísérletileg ez ideig nem bizonyítottuk egyértelműen. Bár nem valószínű, de íwra lehetetlen tehát, hogy a bázikus csoport addiciója fordított irányban megy végbe, vagyis a nitrogéntartalmú csoport kerül a 17^helyzetű, a hidroxil pedig a 16-helyzetű szénatomra. A találmány szerinti vegyületek előállítása általában úgy történik, hagy a kiinduló anyagul szolgáló 16,17-oxido-származékot a kívánt bázissal valamilyen hígítószer jelenlétében, vagy anélkül, célszerűen magasabb hőmérsékletien, esetleg zárt térben melegítjük. A hígítószer lehet valamely a reakció szempontjából indifferens oldószer, pl. alacsonyabb alkoholok, dioxán stb. igen előnyösen alkalmazható oldószerként maga az IINRR' összetételű bázis. A 16,17-oxido-gyűrű elég ellenálló bázisokkal szemben, ezért célszerű a reakciót olyan anyagok jelenlétében végrehajtani, melyek a folyamatra gyorsítólag hatnak. Ilyen anyagok pl. a víz és fenol, melyek jelenlétében az epoxid-gyűrű felnyílása és a bázis egyidejű addiciója alacsonyabb hőmérsékleten és rövidebb idő alatt végbemegy. A célszerű reakcióhőmérséklet és idő általában függ a reagáló bázis és esetleges oldószer 'minőségétől. Ha a kiinduló oxido-vegyület a 3-helyzetű hidroxilon acilezve van, vagy a 11- és/vagy 21-helyzetű szénatomon aciloxi-csoportot tartalmaz, akkor az acil-csoport a reakció folyamán részben, vagy egészben hidrogénnel helyettesítődhet, minek következtében a végtermékben a 3-, 11-, vagy 21-helyzetű szénatomokon szabad hidroxilt tartalmazó vegyületek keletkeznek. A reakcióhoz felhasználtható bázisok a fenti definíció szerint igen különfélék lehetnek, így pl.: ammónia, mono- és diaikil-arninok (pl. metilamin, dimetilamin), az alkü-csoporton helyettesitett aminők (pl. dietanolamin), aromás izo- és heterociklikus aminők (pl. anilin, aimino-piridin), aralkil-amkiok (pl. benzilaimin), továbbá heterociklikus szekundér aminők, mint pl. morfolin, metil-morfolin, piperidin, piperazin, pirrolidin stb. A fentebb isimertetett reakció folyamán képződő szekundér, vagy tercier aminők savakkal vízben többé-kevésbé oldódó sókat képeznek. A találmány szerint előállított vegyületek ez ideig nem voltak isimertek a szakirodalomban, a 16,17-oxido-szteroidok reakcióit bázisokkal nem tanulmányozták. A találmány szerint előállított nitrogéntartalmú szteroidok igen értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Gyógyászati szempontból különösen figyelemre méltó e vegyületek jelentékeny anaibolifeus hatása, annál is inkább, mivel e hatás androgen, ösztroigén és egyéb hormonális mellékhatások nélkül nyilvánul meg. Előnyös körülmény az is, hogy sók a vízben oldódnak és így nemcsak per os, hanem parenterálisan is adhatók. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját részletesebben az alábbi példák szemléltetik, megjegyezzük azonban, hogy a találmány köre nem korlátozódik ezekre a példákra. Példák: 1. 2,5 g 16a,17«-epoxi-5-preg!nen-3^-ol-20-on-3--acetát(I) feloldunk 8 ml forró morfolinban (a morfolin víztartalma 0,5 g/100 ml) és az elegyet bombacsőben hevítjük 30 órán át 145—150°-on. A morfolint vákuumban (a végén kémsav felett) eltávolítjuk és a maradékot 17 ml metanol és 10 ml benzol elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 1,95 g 16(N-morfolino)-5-pregnen-3^,17ff-diol-20-on-3-aicetát(II), o. p.: 214—218 C°, [«] Q° = —79,8° (c = 1, kloroform). C27H41O5N (459,3). Számított: C = 70,6%, H = 9,01%, N = 3,05%, acetil = 9,38%. Talált: C = 70,8%, H == 9,22*%, N = 3,16%, acetil = 9,8%. Az anyag oldódik benzolban és forró etanolban, nem oldódik jól metanolban, vízben oldhatatlan. 2. 12 g az 1. példa szerint előállított acetát(II), 1100 ml metanol, 12 g porított káhumhidrogénkarbonát és 200 ml víz keverékét 7 órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot vízben szuszpendáljuk, iiuccsoljük és a szárítás után nyert 11,03 g terméket 70 ml metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 9,45 g 16(N-morfolino)-5-pregnen 3ß-,17a:-diol-20-on(III), o. p.: 187—189 C°. [a]2° = _75 j8 3° (c = 1, kloroform). C25H39O5N (417,3). Számított: C = 71,8%, H = 9,42%, N = 3,36%. Talált: C = 71,6%, H = 9,20%:, N = 3,38%. Az anyag jól oldódik forró metanolban és etanolban, benzol hidegen is elég jól oldja. 3. 2,6 g 16a,17ff-epoxi-5-pregn:en-3/? -ol-2i0-on(I), 10 ml morfolin és 0,7 g fenol elegyét 20 órán át bombaesőben hevítjük 130—135°-on, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 2,1 g III, o. p.: 186—188 C° Az olvadáspont nem süllyed, ha az anyagot összekeverjük a 2. példa szerint előállított termékkel. Ha III etanolos oldatához etanolos kénsavat adunk, akkor hamarosan kikristályosodik III vízben oldható kénsavas sója, melynek bomláspontja 221—223 C°. 4. 22,32 g 16a,17a-oxido-5-pregnen-3/5-ol-2l 0-on-3--acetát(I), 60 ml pirrolidin és 6 ml víz elegyét 24 órán át 130—135 C°-on hevítjük bombacsőben, majd éjszakán át 0°-on tartjuk, A kivált kristályokat lenuccsoljuk, 70 ml éterrel iszapoljuk és szűrés után exszikkátorban szárítjuk. A nyert 8,67 g anyagot 200 ml metanolból kristályosítjuk. Hozam: 4,88 g. o. p.: 222—224 C° (zsug. 219 C°). Ennek az anyagnak elemzési értékei elég jól egyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel, de azt mutatják, hogy az anyag még tartalmaz 1,77% acetil-csoportot. Ezért az anyagot dezacetilezzük a 2. példában megadott eljárás szerint. Így 4,88 g termékből 4,07 g nyers, teljesen dezacetilezett terméket nyerünk, mely 67 ml etanolból átkristályosítva 2,63 g 16-(N-pirrolidino)-5-pregnein-3A,17-diol-20-ont ad, op.: 222—225 C° (zsug. 216 C°). MD°= —56,77°, (c = 1, kloroform). Az o. p. a dezacetilezés után tehát alig változik. C25H39O3N (401,3). Számított: C = 74,85%, H = 9,81%, N = 3,49%. Talált: C = 75,1%, H = 9,72%, N = 3,36%. Ha a vegyület forró etanolos oldatához etanolos sósavat csepegtetünk, akkor kihűlés után apró
