150191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamido-pirimidin származékok előállítására

150.181 5 Egy további lehetséges eljárásmód az, hogy valamely rövidszénláncú alkoxidot dihalogénpirimidinnel, mint pl. 4,6-diklórpirimidinnel reagáltatunk, majd a kapott alkoxihalogénpirimidint szulfanilamiddal reagáltatjuk a kívánt 4-szulfanilamido-6-imetoxipirimidiin előállítása céljából. E reakció kezdeti lépését rendszerint annak az alkoholnak oldószerként való alkalmazásiával folytatjuk le, amelyből a reagáló rövidszénláncú alkoxid származik, bár alkalmazhatók erre a célra egyéb poláros szerves oldószerek is. A reakció végső lépését rendszerint valamely magas forrpontú szerves oldószerben, mint pl. acetamidban, N-metilacetamidban, dimetilformamidban, dioxánban, acetonitriiben vagy hasonlókban folytatjuk le. Valamely halogén-alkoxipirimid innék, mint pl. 4-klór-6-metoxipirimidininiek ammóniával való reagáltatása útján 4-amino^6-metoxípiirimidinhez ju. tunk. Ezt a reakciót rendszerint vízmentes szerves oldószerbem, mint pl. dimetoxietánban, dimetiliformaimidban, kloroformban, etílmetüketonban, dioxánbain vagy hasonlókban folytatjuk le. A kapott 4-amino^6-metiOxipirimid:imt azután N-acetilszulfanilhalogeniddel reagáltatjuk, majd a reakcióterméket hidrolizáljuk, célszerűen vizes a] kálihidroxid oldat segítségével. A fenti reakciót vízmentes szerves oldószerben, mint pl. az egyidejűleg savlekötőszerként is szereplő piridinben, vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben folytathatjuk le, ez utó obi esetben azonban savlekötőszert is adunk az oldószerhez. A reakció termékeként 4-(p-acetamino • benzol-szuifonamido)"6-metoxi-pirímidiint kapunk, amelyből az aceiilcsoportot hidrolízis útján távolíthatjuk el. Reagáltathatunk valamely rövidszén.láncű alkilcsoiportot és rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó alkilszulfonil-alkoxipiriin iciiit, mint pl. 4--metilszulfonil-6-metoxi-piriimidint valamely szulfanilamid-alkálifémsóval is. Ezt a reakciót rendszerint olyanfajta oldószerben folytathatjuk le, mint pl. a dimetilformamki, dinietifezulfoxid, dioxán vagy hasonlók. A reakció termékeként • 4-szulfanilamido~6-metoxípirÍ!midiat kapunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 4-klór-6-piriniidiinilHtriimetila!nim!Ön;iurakloridot N^-dimetilacetamidíbain oldunk és az oldatot keverés és hűtés közben egyenértékű /mennyiségű nátrium-etoxid etamolos oldatával elegyítjük. A hozzáadás befejezte után az elegyet még egy óra hosszat tovább keverjük, majd szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Az etanolt szobahőmérsékleten csökkentett nyomás alatt történő desztilláció útján eltávolítjuk, majd további N.N-diimetil-acetaimidot adunk a maradékhoz és egyidejűleg 3 egyenértéknek megfelelő mennyiségű •• nátrium-szulífanilamídot is adunk hozzá. Az elegyet ezután 30 percig 150 C° hő-mérsékleten tartjuk (eközben gázfejlődés tapasztalható), majd vízben oldjuk, az oldat pH-értékét 8-ra állítjuk be és a kapott szulfanilamidot eltávolítjuk. A szüredéket 4,5 pH-értékre állítjuk be, amikor is elefántcsont színű szilárd termék válik le, amelyet aktívszénnel kezelve etanolból átkristályosítunk; fehér tükristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 193,0'—193,5 C°. 2. példa: 23,'0 g nátriumot 1500 g vízmentes metanolban oldunk. Az oldathoz 280 g 4-szulfanilamido-6-metoxi-pirimidint adunk és ennek oldódásáig keverjük. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk, amikor is fehér színű maradékként kapjuk a 4-szulfanilamido-8-metoxi-pirimidin nátriumsó ját. 3. példa: Ha a 2. példában leírt módon járunk el, de 294 g 4-szulfanila;mido-6-etoxi-pirimidint alkalmazunk, akkor termékként a 4-szulfanilamido-6-etoxi-pirimidin nátriumsóját kapjuk. 4 példa: 10 g finoman porított 4-szulfainilamido-6-metoxipiriimidint 50 g jégecetben szuszpendálunk, majd közvetlenül ezután 10 g eeetsavanhidridet adunk hozzá élénk keverés közben. Az elegyet rövid időre 45 C° hőmérsékletre melegítjük fel, majd ismét lehűtjük és 60 rész vizet adunk hozzá. A kristályos termékként leváló 4-(N4

-acetil-szulfanila'mido)-6-metoxipirimidint leszűrjük és 50%os ecetsavval, majd vízzel mossuk. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk, amikor is 228,0—228,5 C°-on olvadó fehér 'kristályokat kapunk, 5. példa: 0,358 g fém-nátriumot 24 ml metanolban oldunk. Ehhez az oldathoz keverés közben 1,64 g 4-szulfainilamido-6-klórpirimidint adunk; tiszta sárga oldatot kapunk. Ezt az oldatot autoklávba visszük és 16 óra hosszat 95—100 C° hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegy, amely most valamivel sötétebb sárga színű és némi oldatlan anyagot is tartalmaz, ionos klórra pozitív reakciót ad. Ezt a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be, majd a kapott sárga színű maradákot 20 ml vízben oldjuk. Ezt az oldatot 4,5 pH-értéfcre állítjuk be, n-sósavoldat eseppenként, keverés közben történő hozzáadása útján. Halványsárga színű csapadékot kapunk, amelyet vákuum-szárítóban megszárítunk. Etanolból átkristályosítva 202—203 C°-on olvadó 4-szulfanilamido-6-metoxipirimidint kapunk. 6. példa: 115 g 4-szulfanilamido-6-tklórpirimidint 25 g fém-nátrium 1435 g absz. metanolban való oldása útján kapott oldatban oldunk. Az oldatot 96 óra hosszat forraljuk visszaesepegő hűtő alatt. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be, majd a maradékot 900 ml vízben oldjuk, A vizes oldatot 4 pH-értékre savanyítjuk híp s ős avoid at eseppenként történő hozzá-