150172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin származékok előállítására
Megjelent: 1963. július 15. MAGYAK NÉPKÖZTÁRSASÁG •ír -ÍJ. SZABADALMI LEÍRÁS UIÍÖZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.172 SZÁM Nemzetközi osztály: M*E—498 ALAPSZÁM Magyar osztály: C 07 d2 12 q 1—13 Eljárás hisztidin származékok előállítására Merck & Co., Inc. cég, Railway, New Jersey (USA) Feltaiálók: Sletzinger Meyer vegyész, North Plainfield, New Jersey (USA), Pfister Kari vegyész, Westfield, New Jersey (USA) A bejelentés napja: 1061. augusztus 3. USA-beli elsőbbsége: 1960, augusztus 19. A találmány új aminosavaknak, 'közelebbről az alía-alkil-hisztidinekiiek és ezek rövidszénláncú alkilésztereinek, valamint e vegyületek nem toxikus sóinak előállítási eljárása. Ezek a vegyületek az I. számú általános képlettel jellemezhetők; ahol Rí rövidszénláncú alkil-gyök, R2 hidrogén vagy rövidszénláncú alkil-gyök. Az az ismeret, hogy az allergiás reakciók porán a szövetekben hisztamin vagy hiszíaminszerű anyag szabadul fel, hisztamin-an tagonisia vegyületek előállításához vezetett. Ha' ezeked a gyógyszereket tengerimalacnak orálisan, szubkután, intraperiíoneálisan vagy intravénásán adjuk, azok az aeroszol formában adott hisz tanún által okozott hisztamin sokkot és bronchus görcsöt megakadályozzák. Gátolják továbbá ezek az anyagik az emberi bőrön a hisztamintól eredő kiütés kialakulását, és megelőzik emberben a hisztamin asztma kifejlődését. Az antihisztamhi-hatású gyógyszerek azonban nem gátolják a hisztamin bizonyos hatásait, mint pl.: a nyálképződés ós a gyomornedv elválasztás ingerlését. Mi az antihisztamin-haitású vegyületek olyan új csoportját találtuk, melyek hatásmechanizmusa az eddig ismertekétől láthatóan eltér. Ez a hatásrn^chanizmus — feltehetőleg — a hisztaminkópződés akadályozása a hisztamin dekarboxíiáz gátlása által. Azt találtuk, hogy az -alfá-alkil-hisztidinek, valamint észtereik igen erős antihiszíaminok, melyek hatása lényegesen máe mint az eddig ismerteké. Ezek a vegyületek antimetabolite)!:, ezemben az ismert antihisztaminokkal, melyek antagonisták. ; ' A találmány szerinti vegyületeket célszerűen a II. ábra szerinti vázlatos reakciómenettel szemléltethető eljárással állíthatjuk elő — ahol R> rövidszénláncú alkil-gyök, R-> rövidszénláncú alkil-gyök. ill. hidrogén; a reakciókat jelző nyilaknál feltüntetett számok az alábbi reagenseket dl. eszközt jelentik: 1. piridin és toluol, visszacsap eg ő hűtő, 2. NaNCb, florogiucin, dimetilíormamid, 3. nátriumhidiid dimetilformainidban oldva, 4. hidrogén, Raney-nikkel, majd sósav, 5. alkanol és sósav. (Megjegyzés: Ha a II. ábra szerinti vázlatos reakcíőmenetben a banzilalkobol helyet' R2OH-i, alikalmazunk, akkor a 3 reakcióban nyert termék azonos az 5 reakcióban kapott észterrel, és így a 4 reakció szükségtelen.) A II. ábra szerinti eljárás során az alfa-bróm-alkanoílbromidot észterré alakítjuk át, majd az alía~brómot nitro-csoporttal helyettesítjük. A nitro-észtert ezután klórmetilimidazollal kondenzáljuk, és a nitro-csoportot redukáljuk. Az észter elszappanosítása után az alía-alkil-hisztidint kapjuk. Általában benzilésztert használunk ebben a szintézisben, mivel ez könnyen lehasítható, és ez látható a II. ábrán is. Bármilyen más alifás észter azonban ugyancsak alkalmazható. Ha a szabad savat akarjuk előállítani, akkor az észterező csoport természete nem jelentős, eltekintve attól, hogy hatással van a lehasíthatóságra. Ha az alfa-alkil-hisztidin valamely észterét akarjuk előállítani, akkor az a szabad sav rövidszénláncú .alkanollal történő újraészterezésével vagy a megfelelő nitro-észter klórmetilimidazollal történő kondenzálásával közvetlenül előállítható, A találmány szerinti eljárással
