150172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin származékok előállítására

2 150.172 előállítható vegyületekhez, pl. az alfa^metihiisiztidin, arfa-etilhisztidin, alfa-propilhisztidin, alfa-butilhisztidin, alfa-amilhisztidin, valamint ezek metil-, etil-, propil-, butil- vagy amil-észterei tartoznak. Az aminosav észterek előnyösen úgy állíthatók elő, hogy katalitikus mennyiségű kénsav, sósav, brómhidrogénsiav stb. jelenlétében a megfelelő szabad savat rövidszénlánoú adkanollal észterezzük. Még előnyösebben azonban a szintézis során közvetlenül előállíthatók. Az észterek különösen, előnyösek, mivel sokkal jobban abszorbeálódnak a szervezetben és kisebb és ritkábban adott adagok esetén lényegesen hosszabb hatásúak. Az észterek nem toxikus só, mint pl. hidrobtomid, hidrokloridszulíát stb. alakjában kedvezően használhatók. Ezek a sók vízold ék anyák, és észter jelenlétében képződnek. A szabad amino-észtert az előállítás során kapott só meglúgosításával nyerhetjük. Ez gyógyászati célra ugyancsak alkalmas. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antihisztaminkéint embergyógyászatbam átlagosan 0,5—25,0 g napi adagban alkalmazhatók, általában orálisan. Állatgyógyászatban átlagos adagja 10—350 mg/testsúly kg. Előnyösen átlagos napi 2—l'O g-os adagolásban, általában gyakori — nem több mint 2 óránkénti — kis adagokban alkalmazható. Természetesen gyakrabb vagy ritkább, nagyobb vagy kisebb adagok alkalmazása is lehetséges. Ezek a vegyületek bármilyen szokásos, taiblettaikészitésre használatos segédanyaggal keverhetők. A termékek parenterálisan, e célra megfelelő gyógyszervivőanyag felhasználásával al kalmazhat ók. Ezek a vegyületek — noradrenalimszerű anyagok előállítása során — közbenső termiékként is felhasználhatók. Ilyen vegyületek az aminosav dekarboxilálásával állíthatók elő, melyet a kapott amin béta-helyzetű szénatomjának hidroxilálásia követ. A dekarboxilezés kivitelezhető enzimnkatalizátor (pl. hisztídin-dekarboxiláz, melyet darált sertés- vagy marhavese, őrölt vértestek vagy más ismert források vizes kivonatának bepárolásával nyerhetünk) alkalmazásával. A megfelelő amin előállítása végett az aminosavat az enzimmel és a koenzim piridoxil-foszfáttal 6,8 pH-értékre beállított vizes közegben 37°-ra hevítjük. A bétahelyzetű szénatom hidroxilezése bármelyik ismert módszerrel kivitelezhető. Ilyen pl. az emlős májszeletkék jelenlétében 6,8 pH-értékre pufferolt vizes közegben hevítéssel történő enzimatikus konverzió. A kapott termék olyan, származéka a noradrenalinnak, amilyen az aminosav a dihidroxifenilalaniinnak. Ismeretes, hogy a noradremalin típusú vegyületek vérnyomásenielő szerek; az e találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ilyen termékek előállításainak értékes közbenső termékei. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjai az alábbi példákkal szemléltethetők: 1. példa: 1. ábra 42,8 g benzilalkohol, 21,8 g piridin és 225 ml toluol elegyéhe?. — állandó keverés közben — legalább 30' alatt, caeppenként 60 ß alfa-brórnpropionilbromidot adunk, mialatt az elegy hőmérsékletét .20—25° között tartjuk. Az elegyet ezután, állandó rázogatás közben, 4 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával hevítjük. A reakeióelegyet 15—20° hőmérsékletre hűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A toluolos fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig 50 ml toluollal kivonjuk. Az egyesített oldatokat vízzel semlegesre mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. A víztelenített toluolos oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot desztilláljuk. A benzil-alfa-'hrómpropionát 0,1 Ilg mm nyomáson 86—89° között forr. Ha a fenti eljárásban az alfa-bróni-propionilbromid, helyett a;z alfa-brómbutírilbromid, alfa-brómvalerilbroimid, alía-brómkaproilbromid és alfa-brómheptoilbromid ekvivalens mennyiségeit alkalmazzuk, a megfelelő benzil-alfa-bróm-észtert nyerjük. A megfelelő etil-alfa-brómpropionát ill. a többi sav etil-észtere nyerhető, ha a benzilalkohol helyett ekvivalens mennyiségű etilalkoholt alkalmazunk a fenti eljárásban. 2. példa: 2. ábra 37,3 g nátriumnitrit, 42 g vízmentes glucin és 625 ml dimetilformamid jól elkevert elegyéhez, 25°-on 3—5' alatt az 1. példában leírt termékből 76 g-ot adunk. Az elegyet 18 órán át 25°-on keverjük, -majd rázogatás közben 1600 ml víz és 300 ml éter elegyébe öntjük. Az éteres fázist elkülönítjük, a vizes fázist háromszor 300 ml éterrel kivonjuk. Az összegyűjtött éteres fázist ezután ötször 300 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. A vízmentes kivonatokat betöményítjük és a visszamaradó olajat töltött oszlopon frakcionáljuk. Az alfa^nitro-észter fp-ja 125—126° 1,5 Hg mm-en. Hasonlóan, ha az alfa-nitro-propioinilészter helyett a ^megfelelő alfa-brómbutirilészter, alfa-brómvalerilészter, alfa-brómkaproilészter és béta-heptoilészter ekvivalens mennyiségeit alkalmazzuk, a megfelelő alfa-nitro-észtert nyerjük. Ha a fenti eljárásban a benzilészter helyett a megfelelő etilésztert alkalmazzuk, akkor az etil-alfa-nitro-észtereket nyerjük. 3. példa: 3. ábra 12,8 g nátriumhidrid és 54-0 ml dimetilf ormamid elegyét 30'-ig 25° hőmérsékleten erőteljesen keverjük, majd 10°-ra hűtjük. Ehhez az elegyhez 28,8 g 2. példában előállított nitro-észtert adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten öt órán át keverjük, majd ismét' 5°-ra hűtjük. Az elegyhez 3—5' után 21 g klórimetilimidazolt és 210 ml dimetilformarnidot adunk. A reakcióelegyet 25°-on 18 órán át keverjük, majd 5°-ra hűtjük. Az elegV hőmérsékletét hűtéssel 20° alatt tartjuk és hozzáadunk 5 ml hideg vizet. A reakcióelegyet 3 litervíz további hozzáadásával hígítjuk és a terméket 3 rész éterrel kivonjuk. Az egyesített éteres kivonatokat ötször 1—1 liter vízzel mossuk, hogy