150150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetrahidro-5, 10, 11, 12-dibenz/b, g/azocin új származékainak előállítására
9 150.150 talános képletnek megfelelő vegyülettel való reagáltatása útján (a képletekben A és Z jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel). Ezt a reakciót előnyösen valamely oldószer, mint aromás szénhidrogén (pl. benzol) vagy valamely alkohol felhasználásával, kondenzálószerként pedig a H—Z képletű vegyület feleslegének alkalmazásával folytathatjuk le. A tetrahidro-5,10,ll,12-dibenz(b,g)azoeinnak a találmány értelmében előállított új származékait valamely savval képezett addíciós sóvá vagy valamely kvaternér aimmóníumvegyületté is átalakíthatjuk. A savakkal képezett addíciós sók előállítása oly módon történik, hogy az említett új vegyületeket megfelelő oldószerekben a kívánt savval reagáltatjuk. Oldószerként szerves oldószerek, pl. alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott oldószerek, továbbá szervetlen oldószerek, előnyösen víz használhatók. A képződött sót — esetleg a reakcióéi egy betöményítése után — szűréssel vagy dekantálással választhatjuk el a reakcióelegyből. A kvaternér ammóniumvegyületek előállítása oly módon történhet, hogy a találmány szerinti új származékokat a megfelelő észterekkel reagáltatjuk; a. reakció adott esetben valamely szerves oldószerben, szobahőfokom vagy (a reakció meggyorsítása érdekében) mérsékelt hevítéssel folytatható le. A tetrahidro-5,li 0,ll,12-dibenz(b,g),azocin (I) általános képletű származékait fizikai (pl. desztillációs kristályosítás, kromatográfía) vagy kémiai módszerek (pl. sóképzés, a sók kristályosítása, majd alkalikus közegben történő elbontása) útján tisztíthatjuk. E műveletek során nincsen jelentősége annak, hogy milyen anionokkal képezzük a sókat, az egyetlen követelmény az, hogy a kémiai tisztítás jól definiált és könnyen kristályosítható sók képzése útján történjék. A találmány szerint előállításra kerülő új származékok érdekes farmákodinamikai tulajdonságokat mutatnak; e vegyületek a központi idegrendszerre hatnak és különösen antiemetikus gyógyszerekként bírnak jelentőséggel. A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati alkalmazása akár szabad bázis, akár savakkal képezett vagy kvaternér sók alakjában történhet; a sóképzéshez gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát a felhasználásra kerülő adagokban nem toxikus anionok kerülhetnek alkalmazásra. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sók példáiként ásványi savak sói, mint klórhidrát, szulfát, nitrát, foszfát, továbbá szerves savak sói, mint acetát, propionát, szukeinát, benzoát, fumarát, male át, teofillinacetát, szalicilát, fenolftaleinát vagy metilén-bisz-béta-oxinaftoát említhetők; felhasználhatók sóképzésre az említett szerves savak helyettesített származékai is. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható kvaternér ammónium-szárniazékok példáiként szintén ásványi és szerves savakkal képezett származékok említhetők; ilyenek pl. a klór-, bróm- vagy jóclmetilát, -etilét, -allilát vagy -benzilát, a metilvagy etilszulfát, benzolsizulfonát, vagy az említett vegyületek helyettesített származékai. A találmány értelmében előállításra kerülő gyógyszerkészítmények egy- vagy többféle (I) képletű vegyületet tartalmazhatnak hatóanyagként, bázis, só vagy kvaternér ammóniumvegyület alakjában, tiszta állapotban, vagy valamely hígítószerrel kombináltan, esetleg bevonattal ellátva; különösen orális, rektális vagy parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények kerülhetnek előállításra. Orális alkalmazásra szolgáló szilárd gyógyszerkészítményként leginkább tabletták, pirulák, porok vagy szemcsézett készítmények kerülhetnek előállításra. Ezek a készítmények egy- vagy többféle (I) képletű hatóanyagot tartalmazhatnak és egy- vagy többféle közömbös hígítószerrel, pl. kalciumkarbomáttal. keményítővel, alginsavval vagy tejcukorral lehet a hatóanyag keverve. A hígítóiszereken kívül e készítmények egyéb adalékokat, pl. simítószereket, mint magnéziumsztearátot is tartalmazhatnak. Az orális alkalmazásra szolgáló folyékony készítmények leginkább gyógyszerészeti szempontból elfogadható anyagokkal készült emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok vagy elixírek lehetnek; ezek közömbös hígítószereket, mint pl. vizet vagy paraffinolajat tartalmazhatnak. A hígítószereken kívül ezek a készítmények is tartalmazhatnak egyéb adalékanyagokat, mint pl. felületaktív szereket, édesítő- vagy illatosító' anyagokat is. A parenterális alkalmazás céljaira készülő gyógyszerkészítmények a találmány értelmében steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként ill. vivőanyagként propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, különösen olívaolaj, valamint' injekciók céljaira alkalmas szerves észterek, pl. etiloleát alkalmazhatók. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak különféle adjuváns anyagokat, mint nedvesítő-, emulgáló- és diszpergálószereket. A készítmény sterilizálása különféle módókon, mint pl. bakteriológiai szűrő segítségével, sterilizálószerek hozzáadásával, hevítés vagy besugárzás alkalmazásával történhet. Készíthetők az ilyen készítmények steril szilárd keverékek alakjában is, amelyeket azután közvetlenül a beadás előtt kell steril vízben vagy más, injekció céljaira alkalmas steril közegben old.ani. A hatóanyagok adagjának nagysága az elérni kívánt gyógyhatástól, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és a kezelt állat fajtájától függhet. Általában az állat súlyára számítva 0,1 és 10 mg/kg közötti adagok kerülhetnek alkalmazásra. Klinikai alkalmazásban a találmány szerinti készítmények napi .10 és 500 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmazó adagokban kerülhetnek beadásra, orális alkalmazás esetén. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemlélte tik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nmesen ezekre a példákra korlátozva.
