150148. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro- és tetrahidro-piranilkarbonilok vagy ezek O-acilszármazékainak előllítására
2 150.148 -karbinol és az 1-fenü-propanol ilyen hatását, emellett a találmány szerinti új vegyületek toxikussága rendkívül csekély. így pl. a találmány szerinti eljárással előállított (5,6Hdihidropiranil-3)-benzil-karbimol orális alkalmazás esetén mutatott LD50 értéke egéren 3000 mg/kg. Emellett e vegyület még azt a további lényeges' előnyt is mutatja, hogy — ellentétben valamennyi eddig ismert koleretikus hatású karbinollal — szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú; ez a körülmény lényegesen megkönnyíti e vegyület gyógyszerkészítményekké történő feldolgozását. . A szóban forgó vegyületek koleretikus hatását patkányokon, uretán-narkózisban határoztuk meg, az Engelhorn (Arzneimittelforschung 10, 255 [I9601]) által megadott módszerrel. Erűnek során: a kísérleti állatok Ductus choledochus-ából kifolyó epecseppeket számoltuk meg és regisztráltuk, az olívaolajban oldott vizsgálandó anyag intraduodenális beadása előtt és után. Az állatok epekiválasztásának %-ban kifejezett megnövekedését az ellenőrző kísérlet eredményeihez viszonyítva az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Anyag Adag mg/kg Az epekiválasztás fokozódása, %-ban Anyag Adag mg/kg 1. óra 2. óra 3. óra 4. óra 5. óra (5,6-dihidropiranil-3)-benzil-karbinol 25 50 100 + 74 +105 +129 + 57 + 88 +123 + 41 + 71 + 96 + 28 + 35 + 74 + 17 + 14 + 48 (5,6-dihidr opiranil-3)-propil-karbinol 100 +126 +98 + 44 + 20 + 11 (5,6-dihidropiranil-3)-pentil-karbimol 100 +133 +125 +117 + 92 + 75 Borostyánk ősav-mono-[alía-(5,6-dihidropiranil-3)]-butilészter 100 +100 + 71 + 50 + 35 + 29 (5,6-dihidropiranil-3)-fenil-etil-karbinol 100 + 82 + 87 + 61 + 32 + 7 1 -f enil-pr opanol (ismert) 100 + 71 +62 + 39 + 18 + 5 p-tol il-metil-karbinol (ismert) 100 + 27 + 11 + 1 — 5 — Koleretikus hatást mutatnak a találmány szerinti eljárással előállított új karbinolok észterei is; a több-bázisú karbonsavakkal képezett monoészterek ezenkívül még azt az előnyös tulajdonságot is mutatják, hogy vízben oldható sók képzésére alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati alkaltmazásuk esetén a hatóanyag egyszeri adagja 25—200 mg, előnyösen 75—100 mg lehet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: (5,6-dihidropira!nil-3)-propil-karbinol. A 7,5 g magnéziumból és 38 g propilbromidból vízmentes éterben előállított Grignard-vegyülethez keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 23 g 3-formil-5,6-díhidropirán éteres oldatát. A hozzáadás befejezte után a reakcióelegyet enyhe melegítés közben még fél óra hoszszat tovább keverjük. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, majd hűtés közben, víz és ecetsav hozzáadásával elbontjuk a reakcióelegyet. Az éteres fázist különválasztjuk és a vizes oldatot éterrel még egyszer kirázzuk. Az egyesített éteres oldatokat nátriumhidrogénkarbjnát oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot vákuumban desztilláljuk. 19 g színtelen folyadékot kapunk, amelynek forrpontja 0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt 87—88 C°. 2. példa: (5,6-dihidr opiranil-3)-benzil-karbinol. A 18 g magnéziumporból és 95 g benzilkloridból 200 ml • 1 : 1 arányú benzol-tetrahidrofurán elegyben előállított Grignard-vegyülethez, 10—20 C° hőmérsékletre való hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 100 ml benzoltetrahidrofurán elegyben oldott 57 g 3-fonmil-5,6-dihidro-piránt, majd a hozzáadás befejezte után a reakcióelegyet még 2 óra hosszat tovább keverjük kb. 25—30 C° hőmérsékleten. Ezután jég és híg ecetsav hozzáadása útján elbontjuk a reakcióelegyet, az oldószeres fázist elkülönítjük, a vizes fázist benzollal még egyszer kirázzuk és a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük. A szerves oldószeres oldatot szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 63 g folyékony terméket kapunk, amelynek forrpontja 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 133—134 C°; e termék rövid idejű állás után megszilárdul. A szilárd terméket petroléterből átkristályosítva, 63 C°-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. Az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt további karbinolokat is:
