150141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy eddig ismeretlen polipeptid előállítására

Megjelent: 1963. május 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.141 SZÁM Nemzetközi osztály: SA—1356. ALAPSZÁM Magyar osztály: C 07 d2 12 q 1-13 Eljárás egy eddig ismeretlen polipeptid előállítására SANDOZ A. G. cég, Basel (Svájc) Feltaláló: Dr. Boissonnas Roger vegyész, Bottmingen/Baselland (Svájc) A bejelentés napja: 1961. május 31. Svájci elsőbbsége: 1960. június 2. Azt találtuk, hogy a rajz szerinti (I) képletnek megfelelő, vérnyomáscsökkentő hatású, eddig ismeretlen polipeptidhez juthatunk, ha a rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő új tetrapeptidet — e képletben R valamely, az aminocsoport védelmére bevitt csoportot, R' pedig hidrogénatomot vagy a guanidacsopart védelmére bevitt valamely csoportot jelent — szabad sav vagy annak valamely reakcióképes származéka alakjában a rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő pentapeptiddel — e képletben R" hidrogénatomot vagy valamely, a guanidocsoport védelmére bevitt csoportot, R'" pedig hidrogénatomot vagy valamely, a karboxiicsoport védelmére bevitt csoportot képvisel — kondenzáltatunk és az így kapott, a rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő nonapeptid-származék — e képletben R, R', R" és R'" jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — valamennyi védőcsoportját egy vagy több lépésben eltávolítjuk, aimikor is a szabad (I) képletű nonapeptid keletkezik. Az aminocsoport védelmére bevihető csoportok példáiként a karbobenzoxi-, toluolszulf onil-, karbo-terc^butoxi-, ftalil-, formil- és p-nitro-karbobenzoxi-gyök említhető. A guanidocsoport védelmére bevihető csoportok példáiként a karbobenzoxi-, toluolszulfonil- és nitro-gyök említhető. A karboxiicsoport védelmére pl. benzil-, p-nitro-benzil-, metil-, etil- és terc.-butil-csoport alkalmazható. Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyületnek erős vérnyomáscsökkentő hatása van; egyéb biológiai tulajdonságai is hasonlóak a bradikinin tulajdonságaihoz. Ez utóbbi vegyület tiszta állapotban nehezen hozzáférhető. Az (I) képletű nonapeptid az első olyan szintetikus peptid, amely a bradikinin értékes tulajdonságaival rendelkezik. E vegyület a véredényekre gyakorolt nagy hatásával tűnik ki és így pl. a perifériás átvérzési zavarok, valamint a hipertónia (magas vérnyomás) gyógykezelésére alkalmazható. A bradikinint első íziben Rocha e Silva M.„ Beraldo W. T. és Rosenfeld G. (Amer. J. Physiol., 156, 261 [1949]) fedezték fel, 12 évvel az (I) képletű nonapeptidnek a találmány szerinti szintézise előtt. A bradikinin felfedezése óta számos sikertelen kísérlet történt e vegyület szerkezetének felderítésére. Még rövid idővel a jelen bejelentésben leírt (I) nonapeptid szintézisének megvalósulása előtt is feltételezték, hogy a bradikinin esetében egy oktapeptidről van szó. Rá kell tehát mutatni, hogy a (I) nonapeptidnek a találmány szerinti szintézise már a bradikinin szerkezetének felderítése előtt megvalósult. A találmány esetében tehát bradikinin első ízben megvalósult teljes szintéziséről van szó. Megállapítottuk ezzel kapcsolatban, hogy a bradikinin szerkezete megegyezik a bejelentésben leírt (I) nonapeptid itt megadott képletével. A szintetikus bradikinin [az (I) képletű nonapeptid] és a természetes bradikinin azonosságát első ízben a Nature 188, 4755 sz., 998 (1960. dec. 17.) közleményében hoztuk nyilvánosságra. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele pl. az alábbi módon történhet: N-karbobenzoxi-initro-L-arginint L-prolin-metilészterrel kondenzáltatunk és az így kapott dipeptidésztert a megfelelő savvá szappanosítjuk el. Ezt a savat azután L-prolil-glicin-terc.-butilészterrel kondenzáltatjuk és az így kapott tetrapeptid-észtert hidrogénkloriddal kezelve a (II)