150136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagyhatású diuretikus gyógyszerkészítmények előállítására
150.136 3 lezett melléktermék képződését és ezáltal a végtermék e nem kívánt melléktermékkel szennyeződnék. Magától értetődik, hogy az illékonyabb halogemidek alkalmazása esetén célszerű lehet a reakció zárt rendszeriben történő lefolytatása, amikor is kis miértekben megnövelt nyomás is elegendő az illékony reagensnek az oldatban tartására. Oldószerként — amint fentebb már említettük — legelőnyösebben a rövidszémláncú alkánka-rboxamidok rövidszémláncú alkilgyökökkel N,N-dialkilezett származékait, mint pl. az N,N-dimetilformamidot, N.N-dietilformamidot, N,N-di-(n-propil)-formamidot, N.N-dimetilacetamidot, JNLN-dietilaeetamidot, N,N-dimetilpropionamido;t stb. alkalmazhatjuk. Az alkilezőszerként felhasználásra kerülő rövidszénláncú alkilhalogemid valamely 1—3 szénatomot tartalmazó alkilbromid vagy alkiljodid lehet (az izopropil-halogenidek kivételével). E vegyületek alkalmazása esetén az alkilezést — amennyiben ez kívánatos — valamely gyorsítószer, mint pl. káliumjodid vagy nátriumbromid hozzáadásával segíthetjük elő. Az alkilezőszerként használható ilyen rövidszémláncú alkilhaloganidek példáiként a metiljodid, etilbromid és n-^propiljodid említhető; használhatjuk erre a célra a megfelelő kloridokat is. amennyiben a halogenid „in situ" regenerálását valamely fentebb említett típusú gyorsítószer, pl. kaleiumjodid hozzáadásával biztosítjuk (ez esetben a reakciót beforrasztott csőben folytathatjuk le, v. ö, Romburgh, Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 1. 151 oldal, [1883]); alkalmazhatunk gyorsítószerként káliumajodidot is metamolos közegben (v. ö. Fímkelsteim, Cheraisohe Berichte, 43, 1528 oldal, [1910]). Bázisos kondenzárószerként valamely alkálifémet tartalmazó bázisos vegyületet használhatunk, amely eléggé erősen bázisos ahhoz, hogy sót képezzen a gyengén savas 2-helyettesítertlen-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazi.n-l,l-dioxid-vegyületekkel, de mégis eléggé enyhe hatású ahhoz, hogy a reagáló szerves molekulái az adott reakciókörülmények között ne ronrsolia el. Ilyen bázisos komdenzálószerként pl. nátriurnhidrid, litiumhidrid, káliumhidrid, rövidszénláncű nátrium- és káliumalkianolátok, mint pl. nátriummetilát vagy kálium-terc-^buíoxid, továbbá nátriumaimid, litiumamid, káliumamid és hasonlók használhatók. A találmány szerinti eljárás egyik változata értelmében oly módon is eljárhatunk, hogy a megfelelő S-^^^-trifiuoretiltioimetil^e-helyettesített-7-szulí amil-3,4-dihidro-l ,2,4Hbenzotiadiazin-l. 1--dioxid-vegyület valamely erre alkalmas 2-alkáIifémsójiából indulunk ki és ezt a fentebb leírt módon, de bázisos kondenzál ószer alkalmazása nélkül alkilezzük valamely rövidszénláncű aikilhalogemiddel. Ez az eljárási változat csupán műveleti szempontból jelent eltérést a fentebb leírt eljárásmódtól, kémiai szempontból azonban lényegileg egyenértékű eljárásról van sző, minthogy az itt alkalmazásra kerülő alkálífémsó a fentebb leírt eljárásmód esetében is valójában ,,in situ" keletkezik a reakciósorozat első lépéseként. Mindazonáltal ez az utóbb említett eljárási változat adott esetben előnyösebb és kényelmesebb lehet, különösen ha az itt említett kiinduló anyag éppen rendelkezésre áll. Az előállítási reakció befejezése után a kapott termék a szokásos módszerekkel nyerhető ki. így pl., ha a reakcióelegy lehűtésekor a termék kiválik a reakcióelegyből. ezt leszűrjük és magfelelő oldószerből, mint acetonból, rövidszénláncú alkanolokból, aceton-éter vagy aceton-alkanol elegyekből vagy hasonlókból történő átkristályosítással tisztítjuk. A fenti előállítási eljárás során alkalmazásra kerülő közömbös szerves oldószerek alatt olyan szerves oldószerek értendők, amelyek oldják a reagáló anyagokat, de maguk nem lépnek az adott reakciófeltételek mellett azokkal reakcióba. Egyszerű laboratóriumi kísérlet során könnyen megállapítható, hogy valamely adott oldószer ilyen természetű-e. Bár e célra oldószerként különféle más oldószereket is alkalmazhatunk, különösen jó eredményeiket érünk el a rövidszénláncú alkánesop-ortot tartalmazó N,N-dialkil-alkánamidok, mint pl. dimetilformamid, dietilacetamid, dipropilpropiona'mid, detilformaimid és hasonlók, valamint alkilezett glikolok, mint butilénglikol-dimetiléter, etilénglikol-dipropiléter és hasonlók alkalmazásával. Ha a reakció egyik kiinduló anyagaként aldehidek helyett acetátokat alkalmazunk, általában előnyös lehet, bár nem feltétlenül szükséges, csekély mennyiségű vizes ásványi savnak a reakcióelegyhez való hozzáadása. Tapasztalataink szerint e célra általában néhány csepp vizes sav, mint sósav, kénsav, foszforsav és hasonlók hozzáadása elegendő. Az ilyen kis mennyiségű sav hozzáadása ugyanis megnöveli a reakció sebességét. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek nagyhatású diuretikus (vizelethajtó) gyógyszerek. E vegyületek nemcsak megnövelik a vizeletkiválasztás mennyiségét, hanem a kiválasztott elektrolitok igen előnyös megoszlását idézik elő a nátriurézis és klőrurézis megnövelésével, da a káliurézis hasonló arányú megnövelése nélkül. A kiválasztott elektrolitok ilyen megoszlása -nagyon kívánatos; számos ismert nagyhatású diuretikus-szer alkalmazása esetén — amint ez az orvosi gyakorlatban általában ismeretes — nagymértékű káliumveszteség lép fel a szervezetben és a hypokalemia néven ismert- állapot következik be. A találmány szerint előállítható új vegyületek nagyobb diuretikus hatását a 3-(l,l,l-trifluoretil)-D-klór-7-szulf3mil-3.4-dihidrobeinzotiad:iazMi-l,l-dioxid-nak más ismert diuretikus szerekkel, pl, a benztiadiaziddal (3-benz:iltio;rnetil-6-klőr-7-szulfamilbenzotiadiazin-i,1-dioxid), 3-benzilti om etil- és 3-et;il;tiometi]-8-kliör-7-szulfamil: - 3,4-dih.idroben.zo 1 taidiazim~l,l-dioxiddal és a dihidrilklórtiaziddal (6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidrobenzotiadiazin-l,l-díoxíd), tehát csupa nagyhatású diuretikumk-ént ismert szerrel való összehasonlítása szemléltetheti. A találmány szerint előállítható trifluormetilvegyület a klőrurézis szempontjából kilencszer hatásosabb a benztiazidnál (kutyákon vizsgálva 95%-os 'megbízhatósággal a 4 és 27 határértékek között), a nátriurézis szempontjából pedig hatszor hatásosabb a benztiazidnál (kutyákon vizsgálva, 95%-os megbízhatósággal a 2 és 12 határértékek között). Hasonló eredményeket mutat a
