150136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagyhatású diuretikus gyógyszerkészítmények előállítására
2 150.136 .HNO-S-X/NS/ O 0 (IV) •— ahol A, R és Rí jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, X pedig 'halogénatomot vagy alkil-, ill. arilszulfonsavgyököt jelent >— triGuoretilmerkaptáninal kondenzáltatunk. Ezt a kondenzációt általában oly módon folytathatjuk le, hogy az említett 3-halogémalkil-dihidrobenzotiadiazmKiioxidot valamely erős bázis, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében hozzuk érintkezésbe a tiol-vegyülettel. Erős bázisként szerves bázisok, mint pl. sztérikusan gátolt tercier aminők is alkalmazhatók. Előnyösen az alábbi általános képletű mono-, dies triszubsztituált piridinek alkalmazhatók erre a célra "t ^ "5 (V) ahol R4 klór- vagy brómatomot vagy 1—3 szénatomos alkil csoportot jelenthet, míg R5 és Re hidrogén-, klór- vagy brómatoni vagy 1—3 szénatomos alkilosoport lehet. E vegyületek alkalmazása a legcélszerűbb, minthogy ezek alkalmazása esetén érjük el a legjobb termelési hányadokat. Felhasználhatunk azonban egyéb szférikusán gátolt tercier aminokat is ebben az eljárásban. A fémhidroxidokat a fenti célra előnyösen 5—20 súly%-os vizes oldatban használhatjuk, a legcélszerűbb 5—15 súly%-os oldatok alkalmazása, ezekkel érjük el a legjobb eredményeket. A reakció vizes oldatban kielégítő mértékben folyik ugyan le, valamely szerves oldószernek a hozzáadása azonban lényegesen elősegíti a kívánt, termék képződését, minthogy megkönnyíti a vízben korlátozott mértékben oldódó reagáló anyagok egymással való benső érintkezését. Szerves oldószerként erre a célra ketonok, mint pl. aceton vagy etilmetiiketon, továbbá rövidszénláncú alkanolok, mint metanol, etanol és propánotok, valamint előnyösen dimetilformamid és hasonló rövidszénláncú alkilgyököket tartalmazó formamidok használhatók. Bár tapasztalataink szerint a reagáló anyagok ekvimolekuláris arányban történő alkalmazása esetén jó termelési hányaddal kapjuk a kívánt terméket, általában előnyösebb a tiol-vegyületet feleslegben alkalmazni. Kb. 40%-ig menő felesleg alkalmazása mutatkozott különösen előnyö-snek, míg ennél nagyobb feleslegek — bár a gyakorlatban alkalmazhatók — számottevő előnyt már nem nyújtanak. E reakciót előnyösen 20 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten,' 1—12 óra időtartammal folytathatjuk le. Az említettnél magasabb hőmérsékletre való hevítés vagy az említettnél hosszabb reakcióidők alkalmazása már csökkentheti a kívánt termék hozamát. Az olyan (I) képletű vegyületeket, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, alkilezés útján alakíthatjuk át a megfelelő A-alkil-származékká. Az alkílezési reakció lefolytatása során célszerű oly módon eljárni, hogy az alábbi képletű vegyület H2 H0 2 S-% CH2 SCH 2 CP 3 (VI) — ahol A jelentése megegyezik• a fentebbi meghatározás szerintivel — valamely RX általános képletű, rövidszénláncú alkilhalogeniddel hozzuk érintkezésbe; ez utóbbi képletben R előnyösen metil-, etil- vagy n-propilcsoportot, X pedig brómvagy jódatoniot jelent. A reakciót célszerűen valamely bázisos kondenzálószer, mint pl. alkáliféimhidrid alkálialkanolát vagy -amid vagy pedig valamely alkáiifém-alkil vagy -aril jelenlétében folytathatjuk le. valamely közömbös poláros szerves odószerben. Oldószerként előnyösen a rövidszénláncú alkilgyököt tartalmazó alkánkarboxamiclok rövidszénláncú alkilgyökökkel N,N~diszubsztituált származékait alkalmazhatjuk. A 2-alkil-származéko'k ilyen utólagos alkilezésvsel történő előállítása a következő előnyöket nyújtja: -1. minden esetben nagy (80—9'5%-os) termelési hányaddal adja a kívánt, a 2-helyzetben rövidszénláncú alkilgyökkel helyettesített terméket, egyszerű, közvetlen, igen rövid időt és kevés munkát igénylő eljárással; 2. minden esetben igen jó minőségű terméket ad, amit minőségi és mennyiségi papírkromatográfiai elemzés^ eel is igazolhatunk; a 2 helyzetben rövidszénláíicú alkilgyökkel helyettesített kívánt származék lényegileg tiszta állapotban keletkezik, a termék csak elenyésző mértékben van reagálatlan kiinduló anyaggal szennyezve, a nem kívánt melléktermékként egyébként jelentkező N2,N 7 -diszubeztituált termék a végtermékben nem mutatható ki, vagy legfeljebb igen ritkán, nyomokban keletkezik. • A találmány szerinti eljárásnak ezt az alkilezési műveletét a gyakorlatban az alábbi módon folytathatjuk le: A 3-(2,2,2-trifluor-etiltiometil)-6-helyettesített-7--szulfamil-3.4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot a fentebb említett típusú oldószerek valamelyikében lényegileg ekvimolekuláris mennyiségű, tehát 0,8 és 1,25 mól mennyiségi arányú rövidszénláncú alkilhalogeniddel hozzuk reakcióba, valamely bázisos kondenzálószer jelenlétében, kb. 5 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten, 15 perc és 2 óra közötti reakcióidővel. A, gyakorlatban rendszerint szobahőménsékleten dolgozunk, általában fél óránál rövidebb reakcióidővel. Meg kell jegyeznünk, hogy a fent megadott felső határnál magasabb hőmérséklet alkalmazása kerülendő, mert ez elősegítené a már említett N2 ,N 7 -dialki-
