150127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-cephalosporin-származékok előállítására
150.127 3 esetben olyan, a fenti általános képletnek megfelelő vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R piridimt jelent. A fentebbiekből kitűnik, hogy a CA-cephalosporin-vegyületek molekula-magjának előállítási eljárása legalábbis kétféle módon folytatható le. Eljárhatunk egyrészt oly módon, hogy C-cephalosporint hidrolizálunk a C-cephalosporin molekulamagjának nyerése céljából, majd a CA-cephalosporin-vegyüliet molekulaHmagját oly módon nyerjük, hogy a kapott reakcióterméket valamely gyenge tercier bázissal kezeljük és az; így keletkezett CA-cepihalospoirin-vegyület miolek:ula-<magot különítjük el a reafccióeliegyből; másrészt oly módon is eljárhatunk, hogy valamely CA-eephalosporin-vegyületet közvetlenül hidrolízáhmk, e vegyület molekula-magjának képzése céljából. A CA-cephalosiporin-vegyütetek molekulanmagjai só-jellegű származékokká is átalakíthatók, erős savval történő kezelés útján. Erős savként előnyösen ásványi savak alkalmazhatók; különösen alkalmasnak bizonyult erre a célra a sósav, amelylyel a CA-cepihalosporin^vegyületek molekula^magjainaik hidrokloridjai állíthatók elő. A C-cephalosporin, C c-cephalosporin és a CA~ -cephalosporin-vegyületek hidrolízise előnyösen oly módon folytatható le, hogy az említett vegyületeket savval kezeljük, oly reakciófeltételek mellett és olyan hosszú ideig, hogy az oldalláncnak a magról való lehasadása bekövetkezzék. A molekulia-imagok a savaikkal képezett só létrehozása helyett szabad állapotban is kinyerhetők, ha az oldat pH-értékét megfelelő módon állítjuk be. így pl. ha az oldat pH-értiéke 4,5 körül van, akkor a szabad molekula-magok nyerhetők ki az oldatból. A hidrolízisre alkalmazott sav célszerűen valaimely hígított ásványi sav lehet; a híg sósav különösen alkalmasnak bizonyult erre a célra. Jól felhasználhatók azonban .szulfonsavak vagy szulfonált polisztirol-gyanták is. Az eljárás lefolytatása akként történhet, hogy a C-cephalosporint, Cc -cephalosporin! vagy a CA-cephalosporin-vegyületet tartalmazó savas oldatot állni hagyjuk, mindaddig, míg viszonylag nagy termelési hányaddal nem kapjuk meg a molekulamagokat; az ehhez szükséges idő attól függ, hogy milyen erélyes reakciőfeltételeket alkalmaztunk, néhány nap azonban rendszerint elegendő erre a célra. A képződött molakula-flxiagoknak az oldatból való elkülönítése önmagukban ismert módszerekkel, mint pl. papír-elekitroforézissel és/vagy papírkramatográfiával történhet. E módszerek alkalmazása esetéin az elkülönített 'molekula-«iag rendszerint ama tulajdonsága alapján azonosítható a papíron, hogy ez a vegyület az alkalmazott koncentráci ólban önmagában nem mutat antibiotikus aktivitást (ez oly imódon .mutatható ki, hogy az elektroiforézis-papírt Staphylococcus aureus [Oxford] törzzsel beoltott lemezekkel hozzuk érintkezésbe), ezzel szemben aktívvá válik, ha fenil-acetilkloriddal kezeljük és ezáltal fenilacetilezzük a vegyületet. Ez a kezelés célszerűen oly módon történhet, hogy a papírra először M-piridin 50%-os aicetonos oldatát permetezzük, majd utána fenil-aioetilklorid 1,25%-os (tf./tf.) aeetonos oldatát permetezzük rá. A képződött fenilacetil-származék kromatográfiai vagy elektroforézises módszerrel különíthető el. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli alakja esetében a Cc-cephalosporint, amelyet savval kezelünk olyan reakciókörülmények között és olyan hosszú ideig, hogy az oldallánc lehasadjon a gyűrűről, „in situ" állítjuk elő C-oephalosporintból. A C-cephalosporin savas kezelése útján Cc-cephalosporin keletkezik, majd ebből, a savas kezelésnek a C c-cephalosporin optimális képződési körülményein túl való folytatása útján elérjük a C c-cephalosporin molekula-magjának optimális képződési feltéiteleit. A CHcephalosporiniból 0,5—1,0 n sósavoldáttal 1 napnál rövidebb ideig tartó kezelés útján a Cc-eephalosporjn't jó termelési hányaddal kapjuk; a molekularaagnak az előállítására szükséges legelőnyösebb reakciófeltételek tehát: a C-cephalosporin 0,5 n—1 n töménységű sósavval 2—4 napig történő kezelése. A C-cephalosporin, C c-cephalosporin vagy a CA-cephalosporiin-vegyületek molekulaHmagjána'k a C-cephalosporinból, Cc-cephalosporinból, ill. a CA-cephaloisporin-vegyülétből történő előállítása során a reakcióíeltételek számottevő imiértékben változóak lehetnek, úgy találtuk azonban, hogy előnyös pH = 0—2,5 körüli erősségű sósavoldatot alkalmazni, —10 C° és +50 C° közötti hőimérsékletitartoimáinyban, míg a kezelés időtartama kb. 12 órától körülbelül 30 napig terjedhet; a ténylegesen alkalmazott reakciófeltételeik e határok között oly módon választhatók meg, hogy ezáltal a hidrolízis-termékek kellően nagy hozammal való képződését biztosítsuk. Igen alkalmasnak bizonyult az az eljárásmód, mely szerint 0,1 n sósavoldatot alkalmazunk és a kezelést 20 C° körüli hőmérsékleten kb. 3 napig folytatjuk. Ha a C-cephalosporint a fentebb megadott erősségű savval kezeljük, legalább kétféle reakció kezdődik. Egyrészt a C-cephalosporin hidrolízise indul meg, amelynek során felhasad a molekulamag és az oldallánc közötti kötés, másrészt megindul az a reakció is a sav hatására, amelynek során a C-cephalosporin molekulája C c-cephalosporin molekulává alakul át. Emellett, amint már némi C c-cephalosporin képződött a reakicióelegyben, megindul egy harmadik reakció is, ti. a C c-cephalosporin hidrolízise, amelynek során felhasad a Cc-cephalosporin molekula-magja és oldallánca közötti kötés. Keletkezik emellett még némi Cc-cephalosporteHmaig a savnak a C-cephalosporin-maggal bekövetkező reakciója útján is. Így tehát, ha a C-cepbalosporin savas kezelését abból a célból folytatjuk le, hogy a C-cephalosporin molekula-magjához jussunk, akkor a reakciókörülményeiket oly módon kell (megválasztani, hogy viszonylag nagy 'mennyiségi arányban keletkezzék a C-cephalosporm-mag és viszonylag kis mennyiségi arányban a Cc-oephalosporki-mag. Hasonlóképpen, ha a reakciót abból a célból folytatjuk le, hogy a Cc-cephalosporin-maghoz jussunk, akkor a reakciókörülményeket oly módon kell megszabnunk, hogy a Cc-oephalosporinmag keletkezzék viszonylag nagy hozammal. Az ilyen reakciók legkedvezőbb feltételeit egyszerű kísérlet útján állapíthatjuk meg; azt találtuk, hogy ha C-cephalosporinból indulunk ki, 0,1 n sósavoldattal 20 C° hőmérsékleten .kb. 3 napig tartó kezelés útján jó termelési hányaddal kapjuk meg a C-cephaloEporin-magot, míg 0,15—1 n
