150127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-cephalosporin-származékok előállítására
Megjelent: 1963. augusztus 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •0 ^ Nemzetközi osztály: C 07 d 4 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.127 SZÁM NA—615 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 p 1—5 Eljárás C-cephalosporin-szárniazókok előállítására National Research Development Corporation cég, London (Anglia), mint Abraham Edward Penley, Oxford és Newton Guy Geoffrey Frederick, Oxford, jogutódja A bejelentés napja: 1960. augusztus 2, Angliai elsőbbsége: 1959, augusztus 4. A találmány a C-cephalosporin származékainak előállítási eljárása. A 810196 számú angol szabadalmi leírásban eljárást ismertettünk egy új antibiotikumnak, a C-cephadospoirinnak az elkülönítésére egy Cepha-Icsporium-fajjal lefolytatott fermentáció termékeiből. Az ejnlített szabadalom bejelentése idején a C-cephalosporin kémiai szerkezete még ismeretlen volt és ez a körülmiény gátolta a további kutatóimunkát a C-cephalosporin szárimazékainak előállítása és azonosítása terén, bár feltételezhető volt, hogy ezek a származékok is hasznos biológiai aktivitást fognak mutatni. Bizonyos kutatómunkát már végeztek a C-cephalosporin savas kezelése tarén. így a jelen bejelentés tárgyát képező találmány feltalálói, Newton és Abraham (Biochemical Journal, 62 651— 657) megállapítják, hogy a C-cephalosporin savaknak viszonylag ellenáll, 0,1 n sósavoldattal szobahőmérsékleten 4 óra hosszat áldva, nem mutat észrevehető hatásosökíkenést. Newton és Abraham (Nature, 175, 548) állapították meg azt is, hogy a C-cephalosporin vizes oldatban, 2,5 pH-értéken, szolbahőmérsékleten állandónak mutatkozik. Ugyanebben a közleményben ismertetik a szerzőik a C-cephalosporin savas1 hidrolízisét is, amelynek során egy mól széndioxid és D-alfa-aminoadipinsav keletkezik. Ez a savas kezelés, amelyet forró tömény sósavval, 18 óra hosszat folytattak, lebontotta a C-cephalosporin molekulát és teljesen megszüntette biológiai aktivitását, A Ciha Foundation Symposium on Amino Acide and Peptides with Anti-metabolic Activity (1953) 205—223. oldalain többféle aktív vegyületnek a C-cephaloßporkibol történő előállítása van ismerte tve. Ez a cikk leírja, hogy a C-cephalosporin 0,1 n sósavoldattal 20 C° hőmérsékleten történő kezelése legalább kétféle savas és háromféle semleges vegyület képződésére vezet; e vegyületek valamennyien ninhidrin-pozitívak. A semleges vegyületek papírkromatográfiai úton könnyen elválaszthatók egymástól, butanol, ecetsav és víz 4:1:4 arányú elegy ével. A vegyületek egyike' (R/ 0,15) baktériumellenes aktivitást mutat; ezt a vegyületet Cc -oephalaspoirinnak nevezték el. Az idézett Ciiba-Syrnposium azonban nem mond semmit a hidrolízis savas termékeiről, csupán annyit állapít meg, hogy a termékek ninhidrinpozitívak abban a koncentrációiban, amelyben a C-cephalosporin 0,1 n sósavoldattal 20 C° hőmérsékleten lefolytatott savas kezelése során keletkeznek. A közlemény nein adja meg, hogy milyen időtartamú savas kezelést végeztek a hidrolízis-termékek elválasztását megelőzően, a találmány feltalálói azonban, akik egyben az idézett közlemény szerzői is, megerősítik, hogy a savas kezelés tényleges időtartama kb. 6—9 nap volt. A feltalálók most megállapították a C-cephalosporin kémiai szerkezetét, és felismerték azt is, hogy a C-cephalosporin bizonyos körülmények között lefolytatott savas kezelése esetén, a C-cephalosporin molekulája két résere hasítható; e részek egyike egy bonyolult szerkezetű molekulamag, másika pedig egy oldallánc, amely alfa-aminoadipinsavnak bizonyult; ez az oldallánc a 7-helyzetiben kapcsolódik a maghoz (a 7-helyzet meghatározását az alábbiakban fogjuk ismertetni). A leírásban azokat a vegyületeket, amelyek ilyen jellegű szerkezetet mutatnak, tehát egy a C-cephalosporin alap-gyűrűrendszerével 'megegyező szerkezetű molekula-magból és egy a 7-helyzetben kapcsolódó alfa-arninoadipinsav oldalláncból állnak, mag/oldallánc-típusú szerkezettel bíró vegyü-
