150104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirimidin-sor új szulfonamidjainak az előállítására
150.104 3 c) 4-(N 4-ace tilszulfaniliamido)-5,6-d.imetoxi-pirimidm Kavar óva1 , hőmérővel és klórkaleiuírrcsővel ellátott háromnyakú lombikban 62 g 4-amino-5,6--diraeioxi-pirimidint 160 ml abszolút piridinben feloldunk és az oldatot 3 óra lefolyása alatt 130 g p-acetaminobenzolszulfoklorídba, jéghűtés közben oly módon viszünk be, hogy a reakcióhőmérséklet ne emelkedjen 2—3 C° fölé. Az oldatot 16 óra hosszat 1—2 C°-on kavarjuk, majc jéghűtés Á'CZ-ben 350 g jeget adunk hozzá, miközben a hőmérséklet kb. 9 C"-ra emelkedik. Ezután vákuumban, 40 C°-os fürdőhőmérsékleten 250 ml piridinvíz elegyet desztillálunk le, amikor is kristályosodás megy végbe. A kristály-péphez újból 200 ml vizet adunk, majd ebből 15'0 ml-t ledesztillálui-ik, hogy a lehetőség szerint az egész piridint eltávolítsuk. Ezután a maradékot lenucesoljuk és jeges vízzel mossuk. Kitermelés 126 g (az elméleti 90%-a) nyers 4-(N4^acetil-szulfanilamido)~5,6--dimetoxi-piriimidin, olvadáspont 216—224 C°. Jégeeeitben való átikristályosítással az olvadáspont 230—231 C°-ra emelkedik. A 4~{N4-£cetil-szulfaiiiilamido}j 5,S-di'metoxi-pi'rirrüdint ugyanazokból a kiindulási vegyületekből még az alábbi módon is előállíthatjuk: 1 g (6,45 mmol) 4-amino-5,6-dimetoxi-pirimidint és 8 ml abszolút piridiniben feloldott 1,55 g (6,6 mmol) p-acetammobeinzolszulfokloridot másfél óra hoszszat, nedvesség kizárásával, forró vízfürdőn hevítünk. A szokásos feldolgozás után 730 mg nyers 4-{N4-a'cetilszajlfani,lam.ido)-5,6-dimetoxi-pirirnidint kapunk. Jégecet/vízban (1 : 1), derítőszén hozzáadásával történő kétszeres átkristályosítás után csaknem tiszta, fehér terméket kapunk, olvadáspont 217—222 C°. A vegyület hígított lúgokban oldódik. d) 4-szulíanilarnido-5,6-dimetoxi-pirknidin Kavaróval és hőmérővel ellátott háromnyakú lombikban 126 g nyers 4-(N4-acetil-szulfanilamido)-5,6-dimetoxi-pirimidhit 1155 ml 2 n nátronlúggal, másfél óra hosszat, 83—$5 C°-on kavarunk. A tiszta oldatot jéggel hűtjük és 130 ml jéghideg koncentrált sósavat adunk hozzá oly módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 25 C° fölé és az oldat fenolftaleinre még kifejezetten lúgosán reagáljon. Az oldatot derítőszénnel kavarjuk, majd leszűrjük. A tiszta, csaknem színtelen szűrletet jeges hűtés közben széndioxid bevezetése útján semlegesítjük, amikor is csakhamar kristályos 4-szulfanilamido-5,6-dimetoxipi'j'imidin válik ki. A széndioxid bevezetését addig folytatjuk, amíg az oldat pH-ja 6—7-re nem csökken. A fehér csapadékot lenucesoljuk, vízzel mossuk és vákuumban 40 C"-on megszárítjuk. Ily módon 101 g (az elméleti 91%-a) tiszta 4-szulfainilamido-j 5,6-dimetoxi-piriimidint kapunk, olvadáspont 201—202 C°. 2. példa: a) Bis-(aicetamiiinol benzolsziulfonil)-4-amino-i 5,6--dimetoxi-piriimidin 1,55 g (10 mmol) 4-amJno-5,6-dimetoxi-pirimidin és 4,7 g (20,2 mimol) p-acetamino-benzolszulíoklorid 10 ml száraz metilénkloriddal készített szuszpenzióját kavarás közben, visszafolyatás mellett hevítjük. E szuszpenzióhoz trimetilamin abszolút benzollal készült 20%-os oldatának 7 ml-ét adjuk. Az elegyet visszafolyatás és kavarás közben történő 5 órás hevítés után vákuumban bepároljuk. Ily módon 2,94 g (az elméleti 53,5%-a) nyers bis-(acetarnino-!benzolszulfonil)-4-amino-5,6--dimetoxi-pirimidint kapunk. A vegyület 195 C°~pn sárgás színeződés közben bomlani kezd anélkül, hogy 230 C°-ig teljesen megolvadna. A vegyület hígított lúgokban, hidegben,;; oldhatatlan. b) 4-szulfanilaimido~5,6-dimetaxi-pirimidin A kapott nyers bis-^acetamino-benzolszulfonil)-4-amino-5,6-dimetoxi-pirimidin 2,94 g-ját 20 ml 10%-os nátronlúgban szuszpendáljuk és visszafolyatás közben forraljuk. Másfél óra eltelte után derítőszenet adunk az oldathoz, melegen szűrjük és a kihűlt szűrletet jégecettel pH 5-re savanyítjuk. Ily módon 1,01 g (az elméleti 61%-a) 4-szulfanilaniido-5,6-dimetoxi-pirimidint kapunk, olvadáspont 195—198 C°. • 3. példa: a) 4-amino-5-metoxi~6-etoxi-pk'imidin 50 g 4-a!mino-5-im:etoxi-6-klór-pirimidint 9,4 g nátrium 450 ml abszolút etilalkohollal készült oldatával 18 óra hosszat visszafolyatás közben, főzünk. Ezután az etilalkoholt ledesztilláljuk, a maradékot éterben felvesszük és az éteres oldatot vízzel 'mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon 43 g 4-amino-5-metoxi-6-etoxi-pirimidint kapunk, olvadáspont 64—65 C° (izopropiléter). b) 4-(N4-acetii-szulfaniIaimido)-5-metoxi-6-etoxi-piriimidin 40 g 4-a;nino-5nmetoxi-6-etoxi-pirimidin 200 ml abszolút piridinnel készített oldatához 3—4 C°-on 77 g p-acetamiinoibenzoLszulfokloridot adunk 2 óra lefolyása afett. A reakcióéi egyet éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten kavarjuk. Ezután a reakciőelegyhez 200 g finom jeget adunk és vákuumban 40°-os fürdohőrnérsékleten bepároljük. Mintegy 100 ml víz hozzáadása után a kristálytömeget lenucesoljuk, vízzel kimossuk és jégecetben átkristályosítjuk. Ily módon 4-(N4-acetil-szulfanilamido)-5-metoxi-6-etoxi^pi>rimidint kapunk, olvadáspont 201—202 C°. c) 4-szulfainila;mido-5-metoxi-6-e1 toxi-pirimidin 60 g 4-{N4-acetil-szulfanilamido)^5-metoxi-6-etoxi-pirimidint 600 ml 2 n nátronlúggal IV2 óra hosszat 85—90 C°-©n melegítünk. A 26 C°-ra lehűtött oldatot koncentrált sósavval fenolftaleinnel alkalikusra állítjuk be, derítőszénnel kezeljük, megszűrjük és a pH-t CÜ2-gáz bevezetésével 6-ra állítjuk be. Eközben 4-szulfani'laniido-5-metoxi-6-etoxi-pirimidin kristályosodik ki. A kitermelés 48 g (az elméleti 90%-a). Olvadáspont: 170—171 C° (dimetilformiaimid/víz).
