150104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirimidin-sor új szulfonamidjainak az előállítására
2 150.104 arány azonban 1:2, a kapcsolási termékben a bisz-benzo'szulfonil-vegyületek túlnyomóak. Az siminopirinúdin-vegyüilet kondenzálását a Rzulfohal^^-ínid-komponenssel, pl. p-aeetamiinobenzolszulfokloriddal alacsony hőmérsékleten, valamin.it a reakcióelegy forráspontjáig terjedő magass.bb hőmérsékleten is végrehajthatjuk. Ha szulfohalogenid-komponensként p-acetaminobenzclszulfokloridot és oldószerként piridint használunk, különösen előnyösnek mutatkozott alacsony hőmérsékleten, célszerűen 5 C° alatt dolgozunk. A kiindulási anyagként különösen előnyösen használt 4-amino-5,6-dialkoxi-pirimidiiTeket, pl. 4,6-dihalogén-5-alkoxÍHpirimidinekből ammóniával, majd ezt követően alkálialkoholáttal végzett reakcióval könnyen előállíthatjuk. Az ammóniát szerves oldószeres oldatban vagy célszerűen nem hígított, folyékony alalkban alkalmazhatjuk. így pl. 4,6-dihalogén-5Hali koxi-piri'midm diimetilíormamidos oldatába 80 C°-on száraz ammóniagázt vezethetünk. Folyékony ammónia alkalmazása esetén előnyösen kb. közönséges hőmérsékleten dolgozhatunk és a reakciót zárt edényben, célszerűen rázó autoklávban hajthatjuk végbe. Az ekkor kapott 4-amin.o-5-alkoxi-6-'halogén-piin!midint alkálialkoholáttal reagáltatva könnyen jutunk a megfelelő 4-amino-6,'6-dialkoxi-piriniidinh.ez. Ezt a reakciót célszerűen a reakcióelegy forráspontján visszük végbe. A reakciót zárt edényben, 100 C° fölött, pl. 110—140 C°-on is foganatosíthatjuk. A végtermékként kapott I képletű pirimidinek leválasztását a vizes lúgos oldatból különösen előnyösen úgy végezzük, hogy a lúgos oldatot először tömény ásványi savval, pl. sósavval, részlegesen semlegesítjük, majd a még fenolftalemre lúgos oldatba 6—7 pH eléréséig széndioxidot vezetünk. A találmány szerinti eljárással kapott I képletű szulfoinamidokat erős savaikkal, mint sósavval vagy kénsavval, vagy bázisokkal, mint alkálihidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -bikarbonátokkal sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás termékei különböző fertőzéseket okozók, mint staiilokokkuszok, pneumokokkuszok, E. coli és Salmonella ellen nagymértékben aktívnak bizonyulnak. Ezenkívül hosszantartó hatást fejtenek ki. Gyógyszerként alkalmazhatók pl. gyógyszerészeti preparátumok alakjában, melyek a hatóanyagot vagy sóit az enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialfcilénglikollal, vazelinnal együttesen tartamazzák. A gyógyszerészeti preparátumok szilárdak, pl. tabletták, drazsék, szuppoiztóriák, kapszulák, vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálósaereket, továbbá az ozmózisos nyomás megváltoztatására sóikat vagy puffereket tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalimazhatnak egyéb gyógyászatilaig értékes anyagokat is. 1. példa: a) 4-amiino-5-metox:-6-klór-pirimidin 5 literes rázó autoklávba 480 g 4,6-diklór-5--metoxi-jpirimidint és 1700 g folyékony animóniát adunk és a reakcióelegyet, nitrogén túlnyomáson (20 atü) éjszakén át közönséges hőmérsékleten rázzuk. Ezután az ammóniát lefúvatjuk, a szilárd maradékot vízzel péppé keverjük, lenuccsoljuk és 2 n sósavban oldjuk. A sósavas oldatot derítőszénnel kezeljük, azután leszűrjük. A szűrletet szóda-oldattal semlegesítjük. A. kiváló 4-aimino^5--metoxi-6-klór^pirimidint lenuccsoljuk, megmossuk és megszárítjuk. Kitermelés 351 g (az elméleti 82%-a). Olvadáspont 176—178 C°. Egy további kísérletben folyékony ammóniát használva tiszta, fehér terméket kapunk, kitermelés az elméleti. 92%-a, olvadáspont 179—181 C°. A 4-amino-5-metoxi-6-klór-pirimidin még az alábbi módon is előállítható: 2,51 g 4,6-diklór-5--metoxi-pirimidin 15 ml abszolút dimetilfoirmamiddal készített oldatába, 80 C°-os fürdőhőmérsékleten, 7 óra hosszat száraz ammóniagázt vezetünk. A kikristályosodó ammóniumkloridot leszívatjuk és a szűrletet 60 C°-os fürdőhőmérsékletein bepároljuk. Ily módon 1,51 g (az elméleti 68%-a) tiszta 4-amino^5-metoxi-6-klór-pirimidint kapunk, olvadáspont 175 C°. Az olvadáspont éter/petroléterben való átkristályosítás után 178— 180 C°. A 4-amino-5-'metoxi-6-klór-pirimidin hideg vízben gyengén oldódik; forró vízben oldódik. Oldódik továbbá kis szénatomszámú alkoholokban, éterben és ecetsavetilésizterben. Petroléterben igen kevéssé oldódik. Hígított ásványi savakban sóképzés közben oldódik. b) 4-amino-5,6-dimetoxi-piriniidin 29,4 g nátrium 1070 ml abszolút metanollal készített oldatába 170 g 4-amino~S-metoxi-6-klórpirimidint viszünk. Az oldatot 18 óra hosszat visszafolyatás közben főzzük. Ezután mintegy 800 ml. metanolt ledesztillálunk, és a maradékot még egy fél óra hosszat főzzük. Ezután az oldószert vákuumban teljesen eltávolítjuk és a maradékot forró éterrel kezeljük. A nem oldódó nátriumkloridot hideg vízben feloldjuk és a vizes oldatot éterrel extrabáljuk. Az egyesített éteres oldatokat megszárítjuk, derítőszénnel kezeljük, megszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot izopropiléterben forrón feloldjuk. A.z oldatból 155 g (az elméleti 94%-a) 4-amÍ!no-6,6-dimetoxi-pirimidki kristályosodik ki, olvadáspont 88—89 C°. A 4-amino-5,6-dimei toxi-pirimidi l nt a metanolízisnek zárt edényben való végzésével még még az alábbi módon is előállíthatjuk: 0,1 g nátrium 5 ml abszolút metanolos oldatába 638 mg nyers 4-amino-5-metoxi-6-klórHpirimidint viszünk. Az elegyet autoklávban 4 óra hosszat 120—130 C°-ra hevítjük, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 440 mg (az elméleti 62%-a) tiszta, fehér 4-amino-5,6-dimetoxipirimidint kapunk, olvadáspont 90— 92 C° (szublimálás 50 C-tól). A kétszer szublimált termék olvadáspontja 92—93 C°. A 4-amino-5,6-dime, toxi-pirimidin vízben, továbbá alkoholokban, éterben és ecetsavetilészterben jól oldódik. Hígított ásványi savakban sóképzés köziben oldódik.
