150103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirimidin-sor új szulfonamidjainak az előállítására

2 150.103 Az -alkáliaikoholáttal való reakciót nyomás alatt, magaspfc.b ho-mérsékleten, pl. kb. 120—130 C°-on is elvégezhetjük. A kondenzálási termékben adott esetben jelenlevő N4-acil-cso portot az alkoholizis művelet előtt vasgy után, az N4-acilvegyületnek hígított savakkal vagy lúgokkal, pl. híg nátronlúggal végrehajtott hevítése' útján könnyen lehasíthatjuk. Ha az alkoholizis rekciót nyomás alatt, magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre, az adott esetben jelenlevő N^acil-ceoiportok rendszerint egyidejűleg lehasadnak. Az eljáráshoz kiindulási anyagként előnyösen használt 4,6-dihaloigén-5Halkoxi-pirimidineket pl. az alábbi módon állíthatjuk elő: Alkoxieeetsavmetilészitert dimetilkarbonáttal a megfelelő alikoximaloinsavdimetilészterré alakítjuk át és ezt az észtert ammóniával a megfelelő alkoximalonsavdiamiddá alakítjuk. Ezt a ciiamidot formamiddal, nátriumetilát jelenlétében 4,6-dihidroxi-S-alikoxi-piriimidinné ciklizáljuk, melyből fosziforoxihalogeniddel, pl. foszforoxikloriddal végrehajtott halogénezéssel a 4,6-dihalogén-5--alkoxi-pirimidinhez jutunk. A kiindulási anyagiként ugyancsak használható 4-halogén-5,6~diaikoxi-pirimidint és a 4,5,6-trialkoxi-piritraidint az említett 4,6-dihalogén-5-íil;koxipirimidinből állíthatjuk elő, egy vagy két halogénatomnak alkoxi-csoporttal való helyettesítése útján. A halogén-atomok kicserélésié alkoxi-csoportokra úgy hajtható végre, hogy a halogén-pirimidint a megfelelő laikálialkoholátokkal, pl. nátriummetiláttal, -etiláttal, n-propiláttal vagy -izopropiláttal hozzuk reakcióba, adott esetben nyomás alkalmazásával. Ha kiindulási anyagként 4-halogén-5,6-dialkoxipirimidint használunk, előnyös lehet, ha a 4-helyz-etű halogénatomot a szulfanil&midolízist megelőzően, önmagában ismert módon, kvaternér t.rialkilammóniumhalogenid-csoporttá alakítjuk át, pl. trimetílaminnal hozzuk reakcióba. A végtermékként kapott I képl-etű pirimidinek leválasztását a vizes lúgos oldatból különösen előnyösen úgy végezzük, hogy a lúgos oldatot először tömény ásványi savval, pl. sósavval, részlegesen, semlegesítjük, majd a még fenolftaleinre lúgos oldatba ß—7 pH eléréséig széndioxidot vezetünk. A találmány szerinti eljárással kapott I képletű szulfonamidokat erösebb savakkal, mint sósavval vagy kénsavval, vagy bázisokkal, m;n:t alkálihidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -bikarbonátokkal sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás termékei különböző fertőzéseket okozók, mint stafílokokkuszok, pneumokokkuszok, E. coli és Salmonella ellen nagymértékben aktívnak bizonyulnak. Ezenkívül h-oszszentartó hatást fejtenek ki. Gyógyszerként alkalmazhatók pl. gyógyszerészett preparátumok alakjában, melyek a hatóanyagot vagy sóit az enteral is vagy parenterális alkalmazásra alkalmazásra alkalmas gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziurnsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikollal, vazelinnal együttesein, tartalmazzák. A gyógyszerészeti preparátumok szilárdak, pl. tabletták, darzsék szupporzitóriák, kapszulák vagy folyékony, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, továbbá az ozmózisos nyomás megváltoztatására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak egyéb gyógyászattlag értékes anyagokat is. 1. példa: a) 4-szulfanilamido-5-metoxi-6-iklór-pirimidin 42,7 g (0.22 mal) szulfanilamidnátriumot kis adagokban 140 ml abszolút dimetilformamidba viszünk. A kapott pépet kavarás közben 95 C°-ra hevítjük. Ezután adagokban összesen 19,7 g (0,11 mol) 4,8-diklór-5-!metoxí-pirimidint adunk hozzá. A gyorsan bekövetkező reakció exoterm. Gondoskodunk arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 90—100 C° legyen. A pirimidin-vegyület hozzáadásának befejezése után az elegyet további 5 percig, kavarás közben 90 C°-on tartjuk. A reakció háromórás hevítéssel f-cnró vízfürdőn és a nedvesség kizárása mellett, teljessé tehető. Ezután az oldószert vákuumban, lehetőleg teljesen ledesztilláljuk, amikor barnás, kristályos mar-adókhoz jutunk, amelyet 60 ml vízzel eldörzsölve nagyrészt feloldunk. A feleslegben alkalmazott szulfanilamid. főmennyisége rövid idő alatt kiválik, melyet lenuccsolunk, kevés vízzel kimosunk és megszárítunk. A barnás színű szüretieket jégecettel 6 plí-ira savanyítjuk, amikor a 4-szul'fanila)mido-5-metoxi-6-klór-pirimidin sűrűnfolyó méz alakjában válik ki. Dekantálás után a kivált, terméket kevés vizes alkohollal dörzsöljük, ami gyorsabb kristályosodáshoz vezet. Kitermelés 29,1 g (az elméleti 84%-a), olvadáspont 189—193 C°. Tisztítás végett e termék 15 g-ját 290 ml jégecet/vízben (1 :1) melegen feloldjuk, 5 g derítősz-enet adunk hozzá és 10 percen át forró vízfürdőn hagyjuk. Gyors szűrés után a 4-sz,

ulfanilamido-5-metoxi-6-klórpirimidin teljesen színtelen lemezkék alakjában kiválik. A 1-emezkék alakjában kristályosodó anyag labilis módosulat, amely 190 C°-on, részleges megolvadás -köziben, prizmákká és tűkké alakul. Ezek 198—202 C°-on, bomlás közben olvadnak. Etanol/vízből (1 : 1) még egyszer átkristályosított minta (olvadáspont 200—202'C°), 110 C°/o"5 «mimen végzett szárítás után analitikailag tiszta. A tiszta, fehér 4-szulifanilamido-5-metoxi-6-klórpirimidin vízben és éterben kevéssé oldódik, könnyebben oldódik forró vízben, de oldható alkoholban és acetoniban. Alkálilúgokban, továbbá szóda és hidrogénkarbonát oldatban sóképződés közben oldódik, ugyanígy erősebb ásványi savakban. A kiindulási anyagként használt 4,6-diklór-5--metoxi-pirixnidint az alábbi módon állíthatjuk elő: 16,1 g (0,2 mol) formamidinhidroikloridot 13,8 g nátrium (0,6 grammatom) 200 ml abszolút metanollal készített, jéggel hűtött oldatába viszünk. 32,4 g (0,2 mol) metoxiimalonsavdimetilésztert adunk hozzá, 'majd az elegyet nedvessiég kizárása mellett fél órán át jeges fürdőn, majd további