150075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag értékes foszfát-észterek előállítására
2 150,075 CH2-R "2'2 /CV 2 «111 > —I——OL2 '^ /I/ (I) Az (I) képletben és az alábbi további képletekben az egyes általános jelek jelentése a következő ; X hidrogén- vagy halogénatom, vagy pedig metil-, trifluormetil- vagy nitro-csoport, R egyenes vagy elágazó szénlámcú alkil- vagy alkenil-csoport, amely 1—3 szénatomot tartalmazhat, L1 , L 2 és L 3 azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek, ésipedig mindegyikük valamilyen kation-ekvivalenst jelent. A fenti foszfát-észterek belső sók alakjában létezhetnek. Az L', L2 és L 3 kation-ekvivalensek mindegyike előnyösen valamely gyógyászati és gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationt, így pl. hidrogén- vagy alikálifématomot, a kalcium- vagy magnéziumatom egy ekvivalensét, vagy pedig az ammániumcsoportot képviseli. Különösen előnyösek a gyakorlati felhasználás szempontjából azoknak a kvaternér atmmóniumvegyületeknek a foszfát-észterei, amelyeknek a kationja két 2-hidroxietil-csoportot tartalmaz. A találmány tárgyát elsősorban a fenti (I) általános képletnek megfelelő foszfátészterek előállítására szolgáló eljárás képezi; ezt az eljárást az jellemzi, hogy valamely benzilammóniumvegyületet vagy ennek valamely származékát foszforsavval. vagy ennek valamely származékával foszforilezzük. így pl. előállíthatjuk az észtereket a benzilammóniurn-vegyületek valamely 0,0—X1,X 2 -foszfátésziterónek a hidrolízise vagy hidrogenolízise útján — e képletben X 1 és X2 egy-egy labilis csoportot, mint fenil-, benzil-, aülil-, 1-alkoxivinil- vagy 2-cianoetil-asopo<rtot jelent — a hidrolízis enyhe reakciókörülmények között folytatható le, míg a hidrogenolízist valamely katalizátor, mint pl. platinaoxid vagy palládium jelenlétében lehet lefolytatni. Az 0,0— —X 1 ,X 2-foszf átészterek vagy a benzilammóniurnvegyületek foszforilhaloigeniddel, pl. foszforíkloridáttal való foszforilezése útján, vagy pedig oly módon állíthatók elő, hogy valamely oly tercier amint, amely az előállítani kívánt benzilammónium-vegyület nitrogénatamhoz kötött csoportjait a kívánt hidroxialkil-csoport kivételével már tartalmazza, valamely 0,0—X',X2 —O—Y-íoszfáttal kvatern érezünk, mimeliett ez utóbbi képletben X! és X 2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, míg Y valamely reakcióképes, atomot vagy csoportot tartalmazó alikilceoportot jelent. Az észterek előállítási eljárásának egy további példájaként, oly módon járhatunk el, hogy a benzilaimimónium-vegyületet tömény foszforsavval és foszforpentoxiddal reagáltatjuk, mimeliett a savat előnyösen feleslegben alkalmazzuk és a reakcióelegyet előnyösen, részleges vákuum alatt melegítjük. Az említett módszerekkel előállított foszfátésztereiket azután pl. oldatban vagy ioncserélő-oszlopon lefolytatott cserefooimlás útján átalakíthatjuk más kationcsoportokat tartalmazó észterekké is; ez utóbbi művelet különösen olyan termékek esetében lehet kívánatos, amikor a reakció első lépésiében gyógyászati sze-mpontból el nem fogadható kationt, pl. bárium-kationt tartalmazó vegyületet állítunk elő. A találmány körébe tartozik továbbá az oly gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a fenti (I) általános képletnek megfelelő valamely foszfátésztert tartalmaznak, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagoik kíséretében. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása a foszfátészternek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagba való bekeverése, ill. bekebelezése útján történik. Az: ilyen gyógyszerkészítmények gyógyászati alkalmazása célszerűen orális úton történik; a találmány körébe tartozik azonban az ilyen hatóanyagokat tartalmazó, parenterális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítása is. Orális alkalmazás céljára finom por alakú vagy szemcsézett készítményeket állítunk elő, amelyek a foszfátészter mellett hígító- és diszpergálószereket, valamint felületaktív anyagokat is tartalmaznak; ezek a készítmények úin. „kanalas orvosság" alakjában, is kiszierelhetők vízben vagy szirupban eloszlatva; kiszeirelhetők továbbá száraz, állapotban vagy nem-vizes szuszpenzióban, esetleg valamely szuszpendálószer hozzáadásával; a száraz készítmények kapszulákban vagy ostyatok okban, is kiszerelhetők; készíthetők továbbá tablettáik orális alkalmazásra, amelyek kötőanyagokat és simítósziereket is tartalmazhatnak; készíthetők vizes, szirupos vagy olajos szuszpenziók; szusizpendáló közegként víz-olaj emulziókat is alkalmazhatunk, mindezek a készítmények szuszpendáló, sűrítő, emulgáló, tartósító és ízesítő adalékokat is tartalmazhatnak; a szemcsézett készítmények és a tabletták bevonattal is elláttatok. Parenterális alkalmazásra a hatóanyagot vizes injekciós oldatok alakjában szerelhetjük ki; ezek az oldatok oxidációgátló, tompító, bakteriosztatikus, valamint a viszonylag oldhatatlan észterek szolubillzálására szolgáló adalékokat is tartalmazhatnak. Adhatunk az injekciós oldatokhoz olyan oldható anyagokat is, amelyek az oldatot a vérrel izotóníássá teszik. A vízzel szemíben érzékeny észterek oldására ill. szuszpendálására nem-vizes közegeket is alkalmazhatunk; készíthetünk steril pilulákat, szemcséket vagy tablettákat, esetleg hígító- és diszpergálószerek, felületaktív anyagok, kötőanyagok és simítószerek hozzáadásával, köz-
