150075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag értékes foszfát-észterek előállítására

150.075 3 vétlenül felhasználás előtt elkészítendő injekciós oldatok céljaira. Az injekciós oldatokat ill. szuszpenziókat egyszeri felhasználásira szolgáló egységadagokban vagy több adagot tartalmazó edényekben szerelhetjük ki. A gyógyászati alkalmazásra szolgáló készítmények legelőnyösebb kiszerelési módja a tablettázás. A találmány szerinti foszfát-észterek hatásos adagja számos különböző tényezőtől függ. így függ az alkalmazott észter toxikusságától, valamint beadásának módjától és gyakoriságától is. Különösen függ azonban az illető bemzilammónium-vegyület aktivitásától, minthogy a vegyület terápiás aktivitása a kvaternér ammónium-kation jellegétől függ, míg a foszforilezés hatása csak abban »nyilvánul meg, hogy megjavítja az illető kvaternér ammóniumvegyület felszívódását orális alkalmazás esetén. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban vannak megadva. 1. példa: 4,5 g N-o-íklórbenzil-NHmetil-N,N-di^2-hidroxietil)~ammó'niumkloridot 15 g 90%-os foszforsavban szuszpendálunk és a szuszpenziót csökkentett nyomás alatt 3 óra hosszat 70° hőmérsékleten tartjuk, levegőelszívás útján gondoskodva a fejlődő hidrogénkloirid eltávolításáról. Ezután kis adagokban, hűtés közben 4 g foszforpentoxidot adunk hozzá és a hevítést utána csökkentett nyomás alatt további 2V2 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük és forró tömény báriumhidroxidoldatot adunk hozzá hűtés közben, a reakcióelegy éppen kezdődő meglúgosításáig. A levált báriumfoszfátot kiszűrjük és utánamossuk. A szüredéket 5 n kénsav oldattal gyengén megsavanyítjuk és a Dáriumszulfátot . centrifugálással elkülönítjük. A szupernatáns oldatot elkülönítve csökkentett nyotnás alatt bepároljuk, a maradékot alkoholban oldjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és szárazra pároljuk be. A maradékot etamolból átkristályosítva 218— 219°-on olvadó N-o^klórbenzil-N-metil-N,N-di-(2-fosZifatoetil)-ammóniunvbetaint kapunk. 2. példa: 0,05 g keményítővel keverünk össze, a keveréket alkohollal vagy alkoholos polivinilpirroilidonoldattal, vagy pedig alkohol és víz 1 : 1 elegyévei szemcsésítjük, a szemcséket 40° hőmérsékleten megszárítjuk, simítószerként 0,005 g magtiéziumsztearátot adunk hozzá és tablettákká sajtoljuk. 3. példa: 0,505 g súlyú N-o-Jklórbenzil-N^metil-N,N-di-(2-foszfatoetil)-ammóniurn-betaint tartalmazó tablettákat készítünk oly módon, hogy 0,5 g észtert finoni por alakjában alkohol; és víz 1 :1 arányú elegyévei szemcsésítjük, simítószerként 0,005 g magnéziuimsztearátot adunk hozzá és a keveréket közvetlenül tablettává sajtoljuk. 4. példa: Injekciós oldatot készítünk N-o^klórbenzil-N-meti)l-N,N-di-(2-foszfatoötil)-amimónium-betainból, oly módon, hogy injekció céljaira alkalmas vízben 0,2 g/ml töménységű oldatot készítünk, ezt autoklávhan 1,05 atm. gőznyomás: alatt 30 percig sterilizáljuk, ampulláikba vagy több adagot' befogadó edényekbe letöltve. Az utóbbi kiszerelési mód esetében az oldáshoz használt, injekció céljaira alkalmas vízhez előzőleg 1,0% benzilalkoholt vagy 0,5% fenolt vagy 0,1% klórkrezolt adunk. 5. példa: 2,1 g- o-fluorbenzil-broimid 3 ml aceíonnal készített oldatához 1,2 g N,N-di-<2-hidroxietil)-N-metilamint adunk, amikor is spontán reakció következik be. A reakcióelegyet 15 percig állni hagyjuk, majd 1 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. A képződött N-o-fluorbenzil-N,N-di-{2-hidroxieí:il)-N-metilamimónium-bromidot leszűrjük és propan-2-olból átkristályosítjuk; a kapott termék olvadáspontja 99—100°. 6. példa: N,N-di-(2-hidroxietil)-N-Hmetilamint az 5. példában leírthoz hasonló módon o-nitrobenzilbromiddál reagáltatunk. A kapott N,N-di-(2-hidroxietil)-N-metil-N-o-nitrobenzil-amrnónium^bromid metanolból átkristályosítva 153—154°-on olvad. 0,555 g egyenkénti súlyú tablettákat készítünk N-o^klörbenzil-N-,metil-N,N-dH2-foszfatoetil)-ammánium-betairiból oly módon, hogy 0,25 g észtert finom por alakjában 0,25 g tejcukorral és Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az alábbi (I) általános képletnek megfelelő foszfát-észterek előállításiára X \ 0 0L /C^/jj—O-í-^—OL

2 Ol3 /u (I)