150074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású benzilguanidin származékok előállítására
2 150.074 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mimelle tt e képletekben R5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 és R 10 csoportok egyike benzilcsoportot, továbbá az R1 , R2 , R 3 és R 4 meghatározásénak megfelelő' csoportot és. egy hidrogénatomot jelent, X pedig valamely reakcióképes atom vagy atomcsoport, mint pl. halogénatom. Előállíthatók a fenti vegyületek pl. oly módon is, hogy ammóniát, valamely ammónia-származékot vagy ennek valamely .sóját valamely, a kénatomon helyettesített izotiokarbaimiddal vagy ennek valamely sójával vagy pedig egy ciánamiddal hozzuk reakcióba; a szakmabeli számára nyilvánvaló, hogy az utóbb említett cián amidos módszer oly (I) képletű benzilguainidin-származékok előállítására van korlátozva, amely képletéiben legalábbis R1 és R 2 hidrogénatomot képvisel. Az említett ammónia-származék primer vagy szekundér amin lehet, míg az említett só ammóniumazulfát, tiocianát vagy benzolszulfát lehet. Az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidinek savakkal képezett addíciós sói, amelyeket a fentebb leírt előállítási reakciók termékeként kapunk, cserebomlás útján, akár az előállítási reakciók folyamán, akár ezt követően más^ fajta sókká is átalakíthatók. így pl. a hidrojodidofcból ezüstkloriddal való íreagáltatás vagy métáin olos hidrogénkloridoldattál való melegítés útján hidrokloridoikat állíthatunk elő. Az (I) általános képletű benzilguanidineknek és savakkal képezett addíciós sóiknak a gyógyászati alkalmazása valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal készített gyógyszerkészítmény alakjában . történhet. E készítmények előállítása a gyógyszerészetiben szokásos bármely módszerrel történhet, a készítmény alkotórészeinek összekeverése útján. Orális alkalmazásra a guanidinvegyület ill. sói finom, por alakjában vagy szemcsézett alakban kerülhetnek felhasználásra; e por alakú vagy szemcsézett készítmények hígítószereket, továbbá diszpergáló-és felületaktív szereket is tartalmazhatnak, beadásuk vízben vagy szirupban eloszlatott kanalas orvosság alakjában is történhet. Készíthetünk továbbá orális alkalmazásra kapszulákban vagy ostyatokokban kiszerelt száraz vagy nem-vizes szuszpenziót képező készítményeket, az utóbbi esetben valamely szuszpendálószer felhasználásával is; készíthetünk tablettákat, amelyek kötő-és kenőanyagokat is tartalmazhatnak; készíthetők továbbá szuszpenziók vízzel, valamilyen sziruppal vagy olajjal vagy víz-olaj emulzióval, amikor is ízesítő-, tartósító, szuszpendáló. sűrítő és emulgáló adalékok is adhatók a készítményhez; a szemcsék és a tabletták bevonattal is elláthatók. Parenterális alkalmazásra a" guanidin-származék ill. sói vizes vagy nem-vizes injekciós oldatok alakjában kerülhetnek beadásra; az ilyen, oldatok oxidációgátlószereket, toimpítókat, bakteriosztatiz1 R1 R2 R3 R4 H CH3 H CH3 H 2-Br CH3 H H Ií 2-01 CH3 H H H 2-CH3 CH3 H H H 2-Br CH3 H CH3 II kus anyagokat, valamint az oldatot a vérrel izotóniássá tevő oldott adalékokat is tartalmazhatnak; alkalmazhatók ilyen célra vizes szuszpenziók is, amelyek szuezpendálószereket és sűrítő adalékokat tartalmazhatnak; készíthetők injekciós oldatok közvetlenül a beadás előtt is, ilyen célra előállított steril tabletták ill. szemcsézett készítmények felhasználásával; e készítmények szintén * tartalmazhatnak hígítószereket, diszpergáló- és felületaktív szereket, kötőanyagokat és kenőanyagokat is. Beadhatók e guanidinvegyületek és sóik végbélkúpok vagy pesszáriuniok alakjában is; ezeket valamely erre alkalmas alapanyagba való bekeverés útján készíthetjük el. Az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidinek és savakkal képezett addíciós sóik gyógyászati adagjának nagysága számos tényezőtől, mint pl. az adott esetiben alkalmazásra kerülő guanidinvegyület ill. só hatáserősségétől és toxikussági fokától, a beadás módjától és gyakoriságától, valamint a gyógyszerkészítmény elkészítési módjától függ. Az alkalmazandó adag nagysága azonban általában 5 mg és 500 mg között lehet. Folyamatos gyógyszeres kezelés céljaira a gyógyszer napi 2—3 adagban történő beadása mutatkozik általában előnyösnek. A találmány körébe tartozik az (1) általános képletnek megfelelő benzilguanidineket ill. sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is; ennek az eljárásinak a lényege a hatóanyagnak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóba való bevitele ill. bekeverése. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a hőmérsékleti adatok e példákban Celsiusfokokban vannak megadva. 1. példa: 5,29 g N-etil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid (op. 33—85°), 3,2 g 2-klórbenzilamin és 3 ml víz elegyét 2 óra hosszat hevítjük 100° hőmérsékleten, visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet azután a metilmerkaptán. fejlődésével járó hevítés után vákuum alatt szárazra bepároljuk, majd a visszamaradó olajat alkálihidroxid-oldat feleslegével meglúgosítjuk. A különvált szilárd bázist éterrel extraháljuk és az éteres kivonatot szárazra bepároljuk. A maradékot etilalkoholban oldjuk és borostyánkősavat adunk hozzá csekély feleslegben. Éter hozzáadására kiválik a N-2-klórbenzil-N'-etilguanidin-hidrogéinszukcinát; ezt vízből, majd etilalkoholból átkristályosítva 152—153°-on olvadó kristályos terméket kapunk. 2—6. példa: Az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő: „, Kristályosítási Op. oldószer hidro jodid etanol/víz 191—196° hidrojodid metanol/víz 138—141° hidrojodid. éter/propanol 112—115° hidrojodid etanol/éter 157—160° hidrojodid etanol/éter 178—181°
