150073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású benzilguanidin származékok előállítására
2 150.073 csoportot és. egy hidrogénatomot jelent, X pedig valamely reakcióképes atom vagy atomcsoport, mint pl. halogénatom. Előállíthatók a fenti vegyületek pl. oly módon is, hogy ammóniát, valamely ammónia-származékot vagy ennek valamely sóját valamely, a kénatomon helyettesített izotiokarbamiddal vagy ennek valamely sójával vagy pedig egy ciánaimiddal hozzuk reakcióba; a szakmabeli számára nyilvánvaló, hogy az utóbb említett ciánamidos módszer oly (I) képletű benzilguanidin-származékok előállítására van korlátozva, amelyek képletében legalábbis R' és R2 hidrogénatomot képvisel. Az említett ammóniaszármazék primer vagy szekundér aimin lehet, míg a.z említett só ammónlumszulfát, tiocianát vagy benzolszulfonát lehet. Az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidinek savakkal képezett addíciós sói, amelyeket a fentebb leírt előállítási reakciók termékeként kapunk, cserebomlás útján akár az előállítási reakciók folyamán, akár ezt követően másfajta sókká is átalakíthatók. így pl. a hidrojcdidofcból ezüstkloriddal való reagáltatás vagy metanolos hidirogánkloridoldatttal való melegítés útján hidrokloridokatt állíthatunk elő. Az (I) átalános képletű benzilguanidineknek és savakkal képezett addíciós sóiknak a gyógyászati alkalmazása valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőamyaggal készített gyógyszerkészítmény alakjában történhet. E készítmények előállítása a gyógyszerészetiben szokásos bármely módszerrel történhet, a készítmény alkotórészeinek összekeverése útján. Orális alkalmazásra a guanidinvégyület ül. sói finom por alakjában vagy szemcsézett alakban, kerülhetnek felhasználásra; e por alakú vagy szemcsézett készítmények hígítószereiket, továbbá diszpergáló- és felületaktív szereket is tartalmazhatnak, beadásuk vízben vagy szirupban eloszlatott kanalas orvosság alakjábaai is történhet. Készíthetünk továbbá orális alkalmazásra kapszulákban, vagy ostyatokokban kiszerelt száraz vagy nem-vizes szuszpenziót képező készítményeiket, az utóbbi esetben valamely szuszpendálószer felhasználásával is; készíthetünk tablettákat, amelyek kötő- és kenőanyagokat is tartalmazhatnak; készíthetők továbbá szuszpenziók vízzel, valamilyen sziruppal vagy olajjal vagy víz-olaj emulzióval, amikor is ízesíő, tartósító, szuszpendáló. sűrítő és emuigál ó adalékok is adhatók a készítményhez; a szemcsék és a tabletták bevonattal is elláthatók. Parenterális alkalmazásra a guanidin-szarmazek, ill. sói vizes vagy nem-vizes injekciós oldatok alakjában kerülhetnek beadásra; az ilyen oldatok oxidációgátlószereket, tompítókat, bakteriosztatikus anyagokat, valamint az oldatot a vérrel .izotóniássá tevő oldott adalékokat is tartalmazhatnak; alkal-PéldeT Z< Z2 R1 R 2 R 3 sorsz. 2. H 3-Cl CH3 H CH 3 3. H 3-N03 CH3 H CH 3 4. H 3-CH3 CH3 H CH3 mázhatok ilyen célra vizes szuszpenziók is, amelyek szuszpendálószereket és sűrítő adalékokat tartalmazhatnak; készíthetők injekciós oldatok közvetlenül a beadás előtt is, ilyen célra előállított steril tabletták ill. szemcsézett készítmények felhasználásával; e készítmények szintén tartalmazhatnak hígítószereket, diszpergáló- és felületaktív szereket, kötőanyagokat és kenőanyagokat is. Beadhatók e guanidinvegyületek és sóik végbélkúpok vagy pesszáriumok alakjában is; ezeket valamely erre alkalmas alapanyagba való bekeverés útján készíthetjük el. Az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidinek és savakkal képezett addíciós sóik gyógyászati adagjának nagysága számos tényezőtől, mint pl. az adott esetben alkalmazásra kerülő guanidinvegyület ill. só hatáserősségétől és toxikussági fokától, a beadás módjától és. gya-t koriságától, valamint a gyógyszerkészítmény elkészítési módjától függ. Az alkalmazandó adag nagysága azonban általiéban 5 mg és 500 mg között, lehet. Folyamatos gyógyszeres kezelés céljaira a gyógyszer napi 2—3 adagban történő beadása mutatkozik általában előnyösnek. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidineiket ül. sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is; ennek az eljárásnak a lényege a hatóanyagnak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóba való bevitele ül. bekeverése. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a hőmérsékleti adatok e példákban Celsiusfokokban vannak megadva. 1. példa: 4,2 g 2,4-diiklórbenzilamiín 10 ml etanollal készített oldatához 5,5 g N,S-diímetilizotiokarbamidszulfát 10 ml vízzel készített oldatát keverjük és az elegyet 3 óra hosszat hevítjük 100° hőmérsékleten. A terméket ezután szárazra pároljuk be és a kapott gyantaszerű maradékot nátriumhidroxidoldat hozzáadása útján bázissá alakítjuk át. Ezt éterrel extraháljuk, majd az étert elpárologtatjuk és a maradékként kapott olajszerű bázist sósav csekély feleslegében oldjuk. Az így kapott oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot etilalkohol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott N-2,4-diklórben,zil-N'-metilguanidin-hidroklorid 177—184°-on olvad. 2—4. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt további vegyületeket is: R4 Só Kristályosítási Op. oldószer H hidroiodid metanol 216—213 H hidrojodid metanol/éter 227° H hidrojodid metanol/etanol 233—234°
