150069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású fenoxialkilguanidin-származékok előállítására

150.069 5 homogénné válik. A kapott oldatot összesen 2 óra hosszat tartjuk 70° •hőmérsékleten, majd éjjelen át hűtve tartjuk és a kristályosan kivált reakcióterméfcet elkülönítve, vákuum alatt megszárítjuk. A" terméket metanol és víz ©legyéből átkristáiyosítva kapjuk a tiszta 2-(2,6-diklóríenoxietil)-guainidin-szulf átot, 199—201 °-on olvadó színtelen prizmás kristályok alakjában. 8. példa: „ 46,2 g l^bróm-2-{2-brámfenoxi)-etán és 27,8 g ftálimidkálium elegyét 15 ml dimetilformarnidban a 7. példa második részében leírthoz hasonló módon reagáltatjuk, amikor is a megfelelő ítálimid-származékon -{op. 1.00—101°) keresztül 1-amino-2-(2-.bró.mfenoxi)-.etánt kapunk, amely 15 mm Hg-oszlop nyomás alatt 158—159°-on forr. 2,48 g l-a'mino-2-(2-brómfenoxi)-etán:hoz 12 ml vízben oldott 1,6 g S-imetiltiouróniumszulfátot adunk és az elegyet 1 óra hosszat melegítjük vízfürdőn. Lehűlés közben kristályos termék válik ki, ezt elkülönítjük, majd metanol és víz elegyéből átkristályosítiuk; ily módon kapjuk a tiszta 2-{2-btómfenoxi)-etilguanidin-szulfátot, amely 237°-on olvad. 9. példa: 100 g 2-iklór-6-metilfenol és 1,2-dibrómmetán (158 g) elegyét 150 ml víziben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk keverés közben és ezalatt lassan, cseppenként 30,8 g nátriumhidroxid 75 nil vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A keverést és hevítést összesen 6 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Ily módon l-bróm-2-(2^klór-6-imetilfenoxi)-etánt kapunk, amely 0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 88—92°-on forr. 41,1 g fenti etánszármazék és 52,5 g ftálimidkálium elegyét 40 ml dimetilformaniidban keverés közben 150° hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. A lehűtött reakcióelegyet vízbe öntjük és kloroformmal kimerítően extraháljuk. Az egyesített és szárított kloroformos kivonat bepárlása után visszamaradó sűrű olajat etanolből kristályosítva kapjuk a 92—93°-on olvadó ftálimid-származékot. E vegyület 19 g-ját 150 ml etanolban oldjuk és 11,4 ml hidrazinhidrát segítségével a szokásos módon l-amino-2-{2-klór-6--metilfenoxi)-etánná alakítjuk át, amely 14 mm Hg-oszlop nyomás alatt 146—148°-on forr. 4 g fenti amint 3 g S-metiltiouróniumszulfát 15 ml forró vízzel készített oldatával kezelünk és az .elegyet 70 percig melegítjük vízfürdőn. Ezután a reakcióelegyet 1 óra hosszat 0° hőmérsékleten tartjuk, majd a levált kristályos terméket elkülönítjük és vákuumban szárítjuk; a termék olvadáspontja 186—193°. Etanol és víz elegyéből történő kétszeri átkristályosítás útján kapjuk a tiszta 2-(2-:

klór-6^metilfenoxi)-etilguanidin-szulfátot, op. 191—195°. 10. példa: 23,7 g l-bróm-2-(2-metoxi-fenoxi)-etán és 20 g ftálimidkálium elegyét 25 ml dimetilformamid^ ban oiajfürdőn hevítjük keverés közben. A fürdő hőmérsékletét lassan emeljük; 120° hőmérsékletnél exterm reakció következik be, miáltal a belső hőmérséklet 130°-ig emelkedik. Az olajfürdő hőmérsékletét ezután 15 percig 140°-on tartjuk, majd a reakcióelegyet kissé lehűtjük és feleslegben levő mennyiségű vízbe öntjük. A képződött kristályos csapadékot elkülönítjük, kevés vízzel mossuk, majd vákuum alatt megszárítjuk. Propan-2-ol-ból átkristáiyosítva kapjuk a tiszta ftálimid-származiékot, amely 107°-on zsugorodik és 109—lli0,5°-on olvad. Ez utóbbi vegyületet a szokásos, módon alakítjuk át l-a!miino-2-(2-metoxi-fenoxi)-etánná, amely 11 mg Hg-oszlop nyomás alatt 147°-on forr. 5 g fenti módon kapott amint 4,1 g S-metiltiouróniumszulfát 15 ml forró vízzel készített oldatával kezelünk. A reakcióelegyet vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük. Lehűléskor olajszerű termék válik ki, amely szobahőmérsékleten néhány heti állás után kikristályosodik. Ezt a termeiket elkülönítjük, majd etanol és víz elegyéből kétszer áíkristályosítjuk. Ily niódon kapjuk a tiszta 2-.(2-metoxi-f.enoxi)-etilguainidiniszulfátot, amely 165—167°-on olvad. 11. példa: Specifikus szimpatolitikus hatású, hatóanyagként 2-(2,6-dimetilfe.noxi)-.etilguanidiin-szulfátot tartalmazó, 0,555 g súlyú tablettákat készítünk oly módon, hogy 0,25 g finoman porított hatóanyagot 0,25 g tejcukorral és 0,05 g keményítővel keverünk, a keveréket alkohollal vagy alkoholos polivinilpirrolídoin-oldattal vagy pedig alkohol és víz 1 : 1 arányú eiegyével szemcsésítjük, a szemcséket 40° hőimérsékleten. megszárítjuk., simítószerként tablettánként 0,005 g magnéziumsztearátot adunk hozzá és tablettákat sajtolunk belőle. 12. példa: Specifikus szimpatolitikus hatású, hatóanyagként 2p(2,6-dinieiilífenoxi)-.eítiilgLra.nidin-szulfáfot tartalmazó, egyenként 0,505 g\súlyú tablettákat készítünk oly módon, hogy 0,5 g finoman porított hatóanyagot alkohol és víz 1 : 1 arányú elegyével szemcsósítünk. A szemcsés anyaghoz simítószerként 0,005 g 'magnéziumsztearátot adunk és ezt a keveréket tablettává sajtoljuk. 13. példa: Specifikus szimpatolitikus hatású, hatóanyagként 2-{2,6-dimietilfe;noxi)-etilguanidin-szufátoí tartalmazó injekciós oldatot készítünk, injekció céljaira alkalmas víz felhasználásával, 0,2 g/ml töménységben; ez oldatot 1 atm gőznyomás alatt. 30 percig autoklávban sterilizáljuk (1 injekció céljára szolgáló adagot tartalmazó ampullákban vagy többszöri adagolást tartalmazó tartányokban). Több adagot tartalmazó edényben történő kiszerelés esetén célszerű a vízhez 1% benzilalkoholt vagy 0,5% fenolt vagy pedig 0,1% klórkrezolt adni.