150069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású fenoxialkilguanidin-származékok előállítására
4 150.069 megosztásnak vetjük alá és az éteres fázist kiselejtezzük. Az elkülönített vizes fázist nátriumhidroxiddal erősein meglúgosítjuk, a kivált olajszerű terméket éter segítségével a szokásos módon elválasztjuk, az éteres oldatból kinyert 1-aroino-(2.6-dimetiIíenoxi)-eíán 0,05 m-m Hg-oszlop nyomás alatt 61—62°~on forr. 2,0 g fenti aminhoz 1,68 g S-metíltiouróniumszuifát 6 mi vízzel készített meleg oldatát adjuk. Az elegyet vízfürdőn enyhén melegítjük, időnként megkeverve; metántiol fejlődik és 50° hőmérséklet körül az elegy .homogénné válik. Az így kapott oldatot további. 1\': > óra hosszat 70° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és a kristályos csapadékot elkülönítve, vákuum alatt megszárítjuk. A terméket víz és propán-2-ol elegyebői egyszer átkristályosítva 235-—238°-on olvadó színtelen, lemezes kristályok alakjában kapjuk a 2-(2,6-dimetilfenoxi)-etil lguanidin-szulfátot. 8. példa: 34,5 g nátriumot etanolban oldunk és az oldathoz 183 g 2,6-di.metilfenolt adunk. A kapott sötét színű elegyet vízfürdőn melegítjük és keverés közben, fokozatosan, 90 perc alatt 271,5 g etil-2->brámpropionátot adunk hozzá.. A reakeiőelegyet azután 4 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kivált olajszerű terméket éterrel a szokásos módon, extraháljuk és az éteres oldatot 2 n nátriumhidroxid oldattal 'kimerítően extraháljuk a változatlanul maradt 2,6-dimetilfenol eltávolítása végett. A visszamaradó éteres oldatot káliumkarboná.fon szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva kapjuk az etil-2-(2,6-dimetilfenoxi)-prapioinátot, amely 0,25 mm Hg-oszlop nyomás alatt 90—91°-on forr. 80 g- fenti észtert lassan hozzáadunk 7,6 g ÜtiuinaJuiníniunihidrid 300 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához. Ez a hozzáadás 2 óra alatt fejeződik be, utána a reakeióelegyet 15 percig hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Ezután a reakeiőelegyet jégbe hűtjük ás 25 ml etilacetát hozzáadása útján elbontjuk. Lassan hozzáadunk 25 ml vizet, majd 25 ml tömény sósavat. Az éteres réteget a vizes fázisról dekantáljuk, majd ez utóbbit friss éterrel még egyszer extránáljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel 'mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva kapjuk a 2-(2,6-diimetilfenoxi)-í propan-l-olt. 55,3 g fenti alkoholt jéggel hűtünk és keverés közben lassan 'hozzáadunk 49,8 g foszf ortribromidot. A reakeiőelegyet ezután 48 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd 90 percig melegítjük vízfürdőn. Ezután lehűtjük az elegyet és jégre öntjük. A különvált olajat éterrel a szokásos imódon elkülönítve kapjuk az 1-bi óm-2-(2,6-dimetiilfenoxi)-propánt, amely 14 mm Hg-oszlop nyomás alatt 132-—135°-on forr. 24,3 g bromidot 250 ml 12 súly/tf.»/0 -os alkoholos animóniaoldatban oldunk és az oldatot autoklávban 6 óra hosszat 110° hőmérsékleten tartjuk. A reakeiőelegyet ezután bepároljuk és a maradéikhoz feleslegben levő mennyiségű 5 n •nátriumhidroxid-oldatot adunk. A különvált olajat éterrel a szokásos 'módon elkülönítjük és az éteres oldat bepárlása útján kapott maradékot vákuumban desztilláljuk. Az így kapott 1-amino-2-(2,6-dimetilienoxi)-pro'pán 13 mm Hg-oszlop .nyomás alatt 126—128°-on forr. 1,8 ig fenti am.imhoz 10 ml vízben oldott 1,9 g S-metiltíourőniumszulfátot adunk. Az elegyet fí óra hosszat 30—40° hőmérsékleten, majd további 1 óra hosszat 60°-on keverjük. Lehűtéskor az edény falának kaparása közben a különvált olaj kikristályosodik; az így kapott 2.-{2,6-dimetilf enoxi)-propilguanidiii-iSzu] f átot 3 eszűrj ük, kevés friss vízzel mossuk, majd etanol és éter elegyéből egyszer átkristályosítjuk, azután az átkristályosítást víz és etanol 4 : 1 arányú elegyéből megismételjük. Az így kapott termák 200— 201°-on olvad. 7. példa: 10,4 g nátriumot 250 ml etanolban oldunk és 72,5 g 2,8-diklórfenol 600 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután 187 g etiléndibrom idot adunk az el egyhez ""és 7 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Utána a reakeiőelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk az etanol főtömegének eltávolítása céljából. A maradékhoz vizet adunk és a különvált olajszerű terméket éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 5 n náti'iu mhidroxid-old attal ki merítően extránál j uk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű terméket csökkentett nyomás alatt desztilláljuk; az így kapott l-brőim-2-i(2,8-diklór-fenoxiVetán 11 mim Hg-oszlop nyomás alatt 157— 160°-o-n forr. 29,7 g fenti etánszármazékot 18,5 g ftálimidkáliummal 10 ml dimetilformamidban olajfürdőn hevítünk keverés közben. A fürdő hőmérsékletét lassan 140°-ig emeljük, majd 30 percig ezen a hőfokon tartjuk. Utána a reakcióéi egyet lehűt-. jük, vizet adunk hozzá és kloroformmal kimerítően extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot káliumkarbonáton szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott ftálimidíszármazék 120—121°-on olvad. 17,0 g fenti í'táliimidsz'ármazékot 100 ml forró etanolban oldunk, és az oldathoz 1,5 g hidrazinhidrátot adunk, majd az elegyet 3 óra hosszat hevítjük vissza csepegő hűtő alatt. A hevítés első 10 perce folyamán nagytérfogatú fehér csapadék képződik. Az elegyet ezután tömény sósavval óvatosan megsavanyítjuk, lakmuszra savas reakcióig, majd 15 percig hevítjük vízfürdőn, utána lehűtjük és szűrjük. A csapadékot kevés vízzel utánamcssuk, majd az egyesített szüredéket és mosóvizet csökkentett nyomás alatt bepároljuk az etanol főtömegének 'eltávolítása céljából. A maradékot vízzel hígítjuk, nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk és a különvált olajszerű terméket éterrel a szokásos módon elkülönítjük. Az így kapott l-a'mino-2-{2,6-diklórfenoxi)-etán 10 mm Hg-oszlop nyomás alatt 140—142°-on forr. 3,5 g fenti amint 2,35 g S-metiltiouróiniumszulfát 20 ml meleg vízzel készített oldatával kezeljük. Az elegyet 70°-ra melegítjük, miközben metántiol képződik és az elegy 10 perc múlva
