150057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bázisos vegyületek előállítására
150.057 3 dinamikai tulajdonságokat mutatnak. így egyps ilyen vegyületek erős hisztamingátló hatásukkal tűnnek ki, mimellett különösen figyelemre méltó az, hogy e vegyületek gyógyászati alkalmazása esetén nem lépnek fel nemkívánatos mellékhatások, mint pl. a száj szárazsága és fáradtság. Ezek az, új vegyületek ezért aintihisiztamin-hatású szerekként alkalmazhatók a gyógyászatban. Emellett a találmány szerinti eljárás termékei értékes közbenső terméik.ekként is szolgálhatnak egyéb gyógyszerek előállítása során. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány ítöre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott értékek korrigálatlanok. 1. példa: • a) alfa-[9'-hidroxi-tioxantil-(9')|-dimetilpropionamid. 14.1 g porított nátriumnmidot 3'Q'O ml cseppfolyós ammóniában szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz —35° hőmérsékleten, keverés közben 30,0 g N.N-ditt>etilpropionamidot adunk, majd 10 perc múlva, SS.fcs'jHloxanton 120 m tetrahidroívíármm. 'Kfe_^^^&^^^enzióját' adjuk hozzá. Az cl egyet '"két* ör^Sß^aa^ tovább keverjük —35° hőmérsékleten, jflffffNbcíé&ritJük, 21 g ammóniumkli>rid 150 ml cseppfolyós ammóniával készített tldatába, azután pedig 10 percig még tovább keverjük az elegyet. Ezután 25'0 ml étert adunk az elegyhez és az ammóniát elpárologni hagyjuk. Amint az oldat szobahőmérsékletre melegedett fel, keverés közben beleöntjük 1000 ml hideg vízbe, az éteres réteget dekantáljuk, 500—500 ml vízzel kétszer mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró tetrahidrofuránban oldjuk, amikor is a változatlanul maradt, tioxanton kikristályosodik. Szűrés után az anyalúgot bepároljuk, a maradékot pedig etanolból többször átlkristályosítjuk. Az így kapott termék 116—117°-on olvad. b) 2-[9'-hidroxi-tioxantil-(9')]-l-dimetilaminopropán. 7,87 g litiumalumíniumhidridet 100 ml absz. tetrahidrof uránban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 5—10° hőmérsékleten, keverés közben 40 g alfa-[9'-hidroxi-tioxantil-{9')]-N,N-dimetilpropionamid 300 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, maid lehűtjük és erélyes hűtés mellett addig csepegtetünk hozzá telített nátriumszulfátoíldatot, míg egy jól szűrhető csapadék nem válik le; ezt leszűrjük és forró tetrahidrofuránnal többször mossuk. Az egyesített szüredéket bepároljuk és • •_ maradékot etanolból kristályosítjuk. Az így kapott 2-[9'-hidroxi~tioxantil-(9'}]-l-dimetilami.nopropán 79—81,5°-on olvad. 2. péda: 2-rtioxantilidén-(9')]-l-dimeti]aminopí ropán. 2,6 g 2-[9'-hidroxi-tioxantil-(9')]-l-di3T!etilaminopropán 25 ml jégecettel és 10 ml tömény sósavval készített oldatát 30 percig forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az oldószert vákuum alatt elpárologtatjuk és a maradékot 25 ml 3 n sósavoldatban oldjuk, az oldatot nagytisztaságú diatomaföldön keresztül leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal dörzsölve kikristályosodik a termék hidrokloridja. Ez a vegyület acetonból történő háromszori átkristályosítás után 211—213°-on bomlás közben olvad. 3. példa: a) alfa-[9'-hidroxi-tioxantil-(9')]-N^metil-epszilon-kaprolaktám. 14,1 g porított nátriumamidot 300 ml cseppfolyós ammóniában szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz —35° hőmérsékleten, keverés közben 33,2 g N-metil-epszilon-Jkaproilaktámot adunk, majd 10 perc múlva 38,4 g tioxanton 120 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet két óra hosszat tovább keverjük —35° hőimérséikleten, majd a kapott reakcióterméket beleöntjük 21 g ammóniumklorid 150 ml cseppfolyós ammóniával készített oldatába és az elegyet még további 10 percig keverjük. Ezután 250 ml étert adunk az elegyhez és az ammóniát epárologni hagyjuk. Amint az oldat hőmérséklete elérte a szobahőfokot, beleöntjük 1000 ml hideg vízbe. 300 ml metilénklorid hozzáadása után a szerves oldószeres réteget különválasztjuk és kétszer mossuk 500—500 ml vízzel. A szerves oldószeres odatol nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, a kapott maradékot pedig forró tetrahidrofurániban oldjuk, amikor is kikristályosodik a változatlanul maradt tioxanton; ezt szűrés útján eltávolítjuk. A szüredéket bepároljuk és a kapott maradékot 300 ml forró acetonban oldjuk. A szobahőmérsékleten kikristáyosodó terméket etanolból kétszer átkristályosítjuk; az így tisztított térinek olvadáspontja 168,5—171°. b) 3-[9'-hidroxi-tioxantil<9')]-l-Hmetil-hexahidroazepin. 12,6 g alfa-[9'hidroxi-tÍQxantil-(9! )]-N^metil-epszilon-kaprolaktámot a fentebbi 1. b) példában leírthoz hasonló módon redukálunk 2,2 g litiumalumíniumhidriddel tetrahidrofuránban. A termékként kapott 3-[9'-hidiroxÍHtioxantil-(9')]-l-metil-hexahidroazepint etanolból négyszer átkristályosítjuk; op. 108—109°. 4. példa: 3-[tioxantilidén-(9')]-l-metil-hexahidroazepin. A vízlehasítást- a 3-[9'-hid:roxi-tioxantil-:(9')]-l-metil-hexahidroazepinből a 2. példában leírthoz hasonló módon végezzük. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után a maradékot 30 ml forró metanolban oldjuk és az oldatot lehűtjük, amikor is kikristályosodik a nyers hidrokorid. Ezt a sót tisztítás céljából 30 ml etanol és 60 ml víz el egyében hevítés közben oldjuk, majd 30° hőmérsékleten leszűrjük. Néhány órai állás után, hidegen, kikristályosodik a hidroklorid. Ezt etanolból háromszor átkristályosítjuk; az így kapott termék 235—238'-on bomlás közben olvad.
