150022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 150.022 vétlen sav sója alakjában használjuk, pl. glicinhidroklorid, glicin-etilészter^hidroklorid, «-alanin-hidroklorid, a-ialaniin-metilészter-hidroklorid, vagy a piridin egy részét mint piridinhidrokloridot. A találmány szerinti eljárásban használt benzofemonok némelyike új. Előállításuk módszere kitűnik a példákból, melyeik szintézisüket részletesen leírják. Az I általános képletű vegyületek nyugtató, izomernyesztő és görcsoldó hatásokat mutatnak. Feszült állapot enyhítésére is használhatók. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljűk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékletek Cc -okban vannak feltüntetve. 1. példa: 42 g (0,15 mol) 2^minoJ5-nietilmerkapto-benzofenon és 40 g (0,29 mol) glicin-etilészter-hidroklorid 75 ml piridinnel készült oldatát 118—120°on, 6 óra hosszat melegítjük. A piridint lassan ledesztilláljuk és szükség szerint pótoljuk. A melegítési periódus végén az elegyet vákuumban besűrítjük és a maradékot 500 ml benzol és 200 ml víz között eloszlatjuk. A kívánt terméket a benzolos fázisból Skellysolve B hozzáadásával lecsapjuk és leszűrjük. A kapott 7-i metilmerkapto-5-íenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-oin acetonban sárga tűk alakjában kristályosodik, olvadáspont 216—218°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 137 g (1 mol) antranilinsavat 250 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0°-ra lehűtjük és cseppenként 85 ml (155 g = 1,3 mol) tionilkloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegyet 40° alatt tartjuk. Miután az elegy szobahőmérsékletre lehűlt, 750 ml acetont adunk hozzá. Ezután 0°-ra hűtjük le. A kiváló fehér 2-dimetil-fo'rmamidino-antranilsav-hidrokloridot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, 300 ml hideg acetonnal mossuk és szárazra szívatjuk, olvadáspont 215—217°. 116 g (0,5 mol) 2-dimetil-formamidino-antranilsav-hidrokloridot 1500 ml tiofénmentes benzolban szuszpendálunik. 119 g foszforpentakloridot adunk hozzá és az elegyet gőzfürdőn kb. 2 1/2 órán át visszafolyatás közben melegítjük, amíg a reakció befejezését sárgásbarnába átcsapó színváltozás nem jelzi. A reakcióelegyet ezután 20— 25°-ra lehűtjük és négy részletben 290 g vízmentes AlCl3 -ot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 40° alatt tartjük. Az elegyet ezután gőzfürdőn 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 100 g-os részletekben 800 g aprított jeget adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 50° alatt tartjuk. Az elegyet ezután 60°-ra melegítjük és ismét szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután kb. 1100 ml 40%-os NaOH-ot adunk hozzá cseppenként pH 11-ig, miközben a hőmérsékletet 50° alatt tartjuk. Az egész alkalimennyiség hozzáadása után az elegyet gőzfürdőn 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A benzolos réteget elválasztjuk és a vizes fázist három 250 ml-es adag benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat vákuumban besűrítjük ős az olajos maradékot 20 óra hosszat 150 ml 40%-os NaOH, 150 ml víz és 300 ml alkohol elegyével visszafolyatás közben melegítjük. Az alkoholt légköri nyomáson ledesztilláljuk és a vizes maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. 1000 ml vizet adunk hozzá cseppenként, amikor 2-aminobenzofenon csapódik ki. A sárga terméket leszűrjük, hideg vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, olvadáspont 103—105°. 30 g (0,15 mol) 2-aminobenzofenont és 40 g nátriumtiocianátot 100 ml metanoliban szuszpendálunk, 0°-ra való hűtés után cseppenként 35 ml hideg (nátriumbromiddal telített) metanolban oldott 9,5 ml hideg bróm oldatot (28,5 g = 0,36 mol) adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet hidegben további 1/2 óra. hosz, szat keverjük és 1 liter hideg vízbe öntjük. 110 ml 20%-os Na2 C0 3 -tal való semlegesítés után a kapott 2-ami, no'-5-tiocianobenzofenont leszűrjük és hígított etanolból átkristályoisítjuk. A sárga lemezkék olvadáspontja 83—84i°. 39 g (0,15 mol) 2.-amino-5-tioeiano-benzofenont 200 ml etanolban szuszpendálunk. Az elegyet gőzfürdőn 50°-ra melegítjük és részletekben, váltakozva összesen 55 g nátriumditionitot és 260 ml 10%-os NaOH-ot adunk hozzá. A hőmérsékletet 80°-ra emeljük. Ekkor a reakeióelegy indantrénsárga papírral ikék színeződést ad, ami fölös Na2 S 2 0 4 jelenlétére mutat. 40°-ra való lehűtés után cseppenként 20 ml (27 g = 0,22 mol) dimetilszulfátot adunk hozzá. Ekkor a negatív reakció ólomacetáttal szabad merkaptán távollétére mutat. 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk. A vizes fázist 700 ml vízzel hígítjuk és az olajos tioétert négy részletben 300—300 ml benzollal extraháljuk. A benzolos réteget megszárítjuk és az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A nyers 2-amino-5-metilmerkapto-benzofenon nehéz olaj alakjában marad vissza. 2. példa: 20 g (0,078 mol) 2Hammo~5-etilmer,kapto-benzofenon és 20 g glicin-etilészternhidröklorid 75 ml piridinnel készült oldatát 114°-on 5 1/2 óra hoszszat melegítjük, miközben a piridin egy részét ledesztilláljuk és friss piridinnel pótoljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban besűrítjük és a visszamaradó olajat 200 ml benzol és 200 ml víz között eloszlatjuk. A 'benzolos fázist besűrítjük, a maradékot 200 ml acetonban feloldjuk. Az így kapott 7-etilmerkapto-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont hidrokloridja alakjában 15 ml 20%os izopropanolos HCl hozzáadásával választjuk le. A tiszta 7-etilmerkapto-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepi;n-2(lH)-0!n-hidroklorid acetonitril-etanolban sárga tűk alakjában kristályosodik, olvadáspont 273°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 21 g (0,082 mol) 2^amino-5-tiociano-benzofenont 150 ml etanolhoz adunk. Az elegyet gőzfürdőn 50°-ra melegítjük és váltakozva összesen 40 g nát-
