150022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
150.022 riumditionidot és 210 ml 10%-os NaOH-ot adunk hozzá részletekben.. A hőmérsékletnek 80°-ra való emelésével a reakcióelegy indantrénsárga papírral kék színeződést ad, ami fölös Na2S 2 0 4 jelenlétére mutat. Ezután cseppenként 13 ml (19 g = 0,125 mol) etilbromid 25 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 55°-ra melegítjük, amikor is ólomacetáttal negatív reakció szabad merkaptán távollétére mutat. Egy óra hosszat tartó keverés és 300 ml vízzel való oldás után a reakcióelegyet három részletben 200—200 ml benzollal extraháljuk. A benzoics fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2-amino-5-etilmerkapto-benzofenon olajos terméket kapunk. 3. példa: 2.3 g (0,081 mol) 2-amino-5-butilmerkapto-benzofenont és 25 g (0,10 mol) glicin-etilészter-hidroklorid 75 ml piridinnel készült oldatát 118°-on 3 óra hosszat melegítünk. További 10 g gliein-észtert adunk hozzá és a melegítést 6 óra hosszat folytatjuk, miközben a piridin egy részét ledesztilláljuk és szükség szerint pótoljuk. A melegítési periódus végén a reakcióelegyet vákuumban szárazra sűrítjük és a maradékot benzol és víz között eloszlatjuk. A benzolos fázist szárazra pároljuk. Nyers 7-butilmerJ kapto-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk. Ezt a nyers maradékot kb. 200 ml forró acetonban oldjuk. 20%-os sósavnak izopropanolban való hozzáadása után 7- butilmerkapto -5-fenil- 3H - 1,4-benzodiazepin-2 (lH)-on-hidrokloridot kapunk. A tiszta terméket acetonitril és etanol elegyében kikristályosítva sárga, 247—249°-on olvadó tűket -kapunk. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 20 g (0,078 mol) 2-a:mino-5-tiociano~benzofenont 150 ml etanolhoz adunk. Az elegyet gőzfürdőn 50°-ra melegítjük és részletekben, váltakozva öszszesen 40 g nátriumditiomidot és 210 ml 10%-os NaOH-ot adunk hozzá. A hőmérsékletet 80°-ra emelve a reakcióelegy indantrénsárga papírral kék színeződést mutat, ami Na2 S 2 0 4 feleslegének jelenlétére mutat. Szobahőmérsékletre való lehűtés után cseppenként 25 ml n-butObromidnak 25 ml alkohollal készített oldatát adjuk hozzá. 2 óra hosszat 40— 50° hőmérsékleten való keverés után a reakcióelegy ólomacetát oldattal negatív reakciót ad, ami szabad merkaptángyö'k távollétére mutat. Ezután 300 ml vizet adunk hozzá és az olajos butiltioésztert háromszor 200—200 ml-es benzoladagokkal extrahárjuk. A benzolos fázist megszárítr juk és vákuumban besűrítjük. Ily módon nyers, olajos 2^amino-5-butilmerkapto-benzofenont kapunk. 4. példa: 33 g (0,12 mol) 2-amino-4-hidroxietilmerkapto-benzofenont 35 g (0,25 mol) glicin-etilészter-hidrokloridnak 75 ml piridinnel készült oldatával 117°-on, 6 óra hosszat melegítünk, miközben a piridin egy részét lassan ledesztilláljuk és pótoljuk, hogy a térfogat változatlan maradjon. Az elegyet vákuumban besűrítjük és a rr.arr.dékot benzol és víz között eloszlatjuk. A benzolos fázist szárazra pároljuk és a maradékot acetonban felvesszük. Az acetonos oldatot egy 1,9 x 40,6 cm nagyságú A12 0 3 oszlopon átfolyat juk. Három 50 ml-es frakciót gyűjtünk össze. A középső frakciót vákuumban besűrítjük, így nyers 7-hidroxietilmerkapto-5-fe~ riil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk. A nyers terméket benzolban való oldás után izopropanolos sósavval kezeljük. Az így kapott 7-hidroxietilmer:kapto-5-fenil-3H-l,4-benzodi,azepin-2(-H)-on-Jhidrokloridot izopropanol-etanolban kristályosítjuk. A tiszta termék sárga prizmákat képez, olvadáspont 252—253° (bomlás közben). A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 32,5 g (0,13 mol) 2^amino-5-tiociano-benzofenont 200 ml etanolban szuszpendálunk. Az elegyet gőzfürdőn 50°-ra melegítjük és részletékben, váltakozva összesen 50 g nátriumditionitot és 245 ml 10%-os NaOH-ot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 80°-ra. emeljük. Ekkor az elegy indatnrénsárga papírral kék színeződést mutat, ami fölös Na2 S 2 0 4 jelenlétére mutat. 40°-r.a való lehűtés után 15 ml (23 g = 0,18 mol) etiléribrómhidrin 30 ml alkohollal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, amíg ólomacetáttal negatív reakció szabad merkaptán távollétére nem utal. Az alkoholt ledesiztilláljuk, a vizes fázist 500 ml vízzel hígítjuk és az olajos terméket négyszer 300—300 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradék 2-amino-4-hidroxietilmerkapto-benzofenon. 5. példa: 16 g (0,058 mol) 2-amino-5-metilszulfonil-benzofenont 30 ml piridinnel és 12,5 g (0,089 mol) glicin-etüészter-hidrokloriddal 121—1.28o -0.n 4 1/2 óra hosszat melegítünk. A piridint lassan ledesztilláljuk és friss piridinnel pótoljuk, hogy a térfogat változatlan maradjon. A desztillátum 110 ml-ét összegyűjtjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban sziruppá sűrítjük és 100 ml benzol és 100 ml víz keverékével 70°-on 1/2 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük és a kicsapódott terméket leszűrjük. A tiszta 7-metilszulfonil-5-fenil-3H-l,4Jbenzc*diazepin-2(lH)-on sárga tűket képez (acetoniban és Skellysolve B^ben való kristályosítás után), olvadáspont 256—258°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 50 ml benzoilkloridlhoz részletekbea, 120°-on 42 g (0,2 mol) p-metilszulfonil-anilin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet ezután 170°-ra melegítjük és 35 g vízmentes cinikkloridot adunk hozzá. A melegítést 210—220°-on 2 1/2 óra hosszat folytatjuk. 160°-ra való hűtés után cseppenként 10 ml konc. sósavnak 55 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet 5 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet jég hozzáadásával 10°-ra hűtjük és némi vizet adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük és 1 óra hosszat 200 ml víz és 30 ml 40%-os NaOH elegyével keverjük.
