149958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin származékok előállítására

2 149.958 ßayval, foszforsavval, halogénhidrogéinsavakkal, mint sósavval vagy foró'mhidrogénnel stb. és a szokásos szerves savakkal, pl. borkősavval, almasavval, citramsavval stlb. jól kristályosodó, vízben oldható sókat adnak. Mind az I általános képletű bázisok, mind ezek sói értékes analgetikus, köhögést enyhítő és szpazmolitikus tulajdonságokat mutatnak. Gyógyszerként használhatók pl. oly gyógyszerészeti készítmények alakjában, melyeik a bázisokat vagy sóikat, valamely, enterális vagy parenterális használatra alkalmas (gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen közömbös hordozóval, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkunirrral, növényi olajjal, gumival, polialkilénglikollal, vazelinnal stb. keverve tartalmazzák. A gyógyszerészeti készítmények szilárdak, pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriumok, kapszulák, vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy 'emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emuigálószereket, az ozmózisos nyomás beállítására, sókat vagy puffereket is tartalmazhatnak. Még egyéb gyogyászatilag értékes anyagok is lehetnek e készítményekbe«. Az eljárás termékei gyógyszerek előállításának közbenső termékeiként is alkalmazhatók. 1. példa: • 60 g 4-nitro-üi.hidr'ofahájt;a.va!; 6:

0 g homeveratrilanilinnal 400 ml xilolban 3 g Ambcrlite IR—120 hozzáadásával, visszafolyatás és vízleválasztás közben addig főzünk, amíg 5 ml víz el nem különült. Az elegyet ezután forrón megszűrjük és kristályosodás végett hidegen állni hagyjuk. Ily módon ÍO'O g é-nitro-dibidrofahejsav-homoveratrüamidhoz jutunk, melynek olvadáspontja 138— 140 C°. Az amid J 00 g-ját 50 ml fosa for oxikl úriddal fi'0'0 ml száraz benzolban 2 órán át visszaesepegő hűtővel főzzük. Az oldószert és a foszíoroxiklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a -maradékot 400 ml vízben 15 percen át elfőzzük. Ezután a sósavas vizes oldatot négyszer, egyenként 200 ml kloroformmal kirázzuk és a kloroformot nátriumszulíáton végzett szárítás u tán ledesztilláljuk. A 3,4-dihidroizokinoliin nyers maradékát 500 ml metilal'koholban feloldjuk és az oldatot lassan 40 g káliumfoórhidriddel elegyítjük, majd 2 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Rövid felfőzés után vízzel felhígítjuk és kloroformmal ismételten 'kirázzuk. A kloroformos kivonat bepárlásia után kapott maradékot alkoholban, alkoholos sósavval kezeljük. Ily módon 80 g l-{4-nitro.-fenetil)-6,7-dim.etoxi-l,2,3,4-fcetraihidroizo;kinolm-hidrokloridhoz jutunk, melynek olvadáspontja 246 C°. Ha a hidrokloridot ammóniával elbontjuk, a bázist éterben felvesszük és az éteres oldatot bepároljuk, 70 g szabad bázist kapunk. Az így kapott szabad bázist közvetlenül 200 ml 40%-os formaldehid oldattal és- 200 ml hangyasavval 30 percen át főzzük. A fölös oldószer léci eszti Hálása után az anyagot híg ammóniaoldattal felvesszük és kloroformmal többször kirázzuk. Erinek ledesztilláiása és a maradék alkoholból végzett átkristályosítása után l-(4-nítrofenjetil)-2--metil-6,7-d:i'metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizO'kinolmt kapunk sárga romboid kristályok alakjában, melyek olvadáspontja 91—92 C°. A kitermelés majdnem kvantitatív. Az ebből kapott hidrobromid fehér prizmákat ad, melyek olvadáspontja metanolból végzett átikristályosítás után 110 C°. 2. példa: , 12 g 4-nitro-dihidrofahéjsavat az 1. példa szerinti módon 12 g hoimopiperonilamínnal főzünk. Kb. 3 óra alatt, a számított mennyiségű víz kiválik. A további feldolgozást az 1. példa szerint végezzük. A kapott nyers savamid kib. 148 C°-on megolvad, ecetészterből történt átkristályosítás után olvadáspontja 158 C°. A ciklizálást az 1. példa szerinti módon hajtjuk végre. Az ekkor kapott 3,4-dihidroizokinolin származék olvadáspontja ecetészterből végzett átkristályosítás után 105 C°. Az anyagot ezután az 1. példa szerinti módon metilal'koholban káliumfoórhidriddel hidrogénezzük és ezt követően metilezzük. Ily módon l-(4-nitro-feneitil)-2-ím'eti.l-6,7-anetilóndioxi-l,2,3,4--tetrahidroizokinolinhoz jutunk, amely ecefészierpetroléter keverékből végzett átkristályosítás után 112 C° olvadáspontéi sárgás prizmákat ad. A hidroklorid olvadáspontja 200 C". 3. példa: Hasonlóan az 1. példához y-(4-nitro-ienii)-vajsavat liomoveratrilaminnal arcúddá kondenzálunk, melynek olvadáspontja 121—122 C°. A ciklizálást és hidro'g'énezésc az 1. példa szerint hajtjuk végre és a kapott l-f3-{4-nitro^fenil)-propil]-8,7-diimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokíno'lint a hidrokloridon át, melyet híg alkoholban átkristáiyosítunk, megtisztítjuk, 221—222 C° olvadás'pointú prizmákat kapunk. A hidrokloiid elbontása után kapott bázis metilezését az előbbi példák szerinti módon formaldehiddel és hangyasavval végzett főzéssel hajtjuk végre. Ily módon l~[3-(4-nit;ro-feR'il)-pro'pil]-2-metil-8,7-di:metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokin'olint kapunk, amely könnyen alakítható át a sárga prizmákban kristályosodó hidro.foromiddá. Ennek olvadáspontja alkoholból végzett ismételt átkristályosítás után 193—195 C°. 4. példa: 3-nitro-dihidro-fahéjsavból és homoveratrilaminból az 1. példa szerinti módon végrehajtott kondenzálással 3-nitro-dihidro—fahéjsav-hoimoveratrilamidot kapunk, melynek olvadáspontja 94—95 C°. Ezt gyűrűzárás, redukálás és N-metilezés útján az lH(3-nitro-fenetil)-2-j

m:e'til-6,7^diimetoxi-l,2,3,4--tetrahidroizokinolinná alakítjuk át, melynek hidrokloridja 117 C°-on olvad. , 5. példa: v 50 g rac. l-{4-nitro-fanetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4--tetrahidroizokinolint (melyet az 1. példa szerint állítottunk elő) 500 ml metanolban melegítés közben feloldunk és 26,5 g D-borkősav 100 ml metanollal készített meleg oldatával elegyítjük. Két