149957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidroizokinolin származékok előállítására
2 149.957 A fenti I és II általános képlet szerinti oktahidroizokinolin származékok, ha Rj hidrogéngyök, aszimmetrikus szénatommal bírnak. Ha Rí alkilgyök, két aszimmetrikus szénatom van jelen. A kiindulási anyagot akár a racem, akár optikailag aktív formájában használhatjuk. A kapott racemátokat kívánt esetben, ismert .módszerek alkalmazásával, az optikai antipódokká különíthetjük szét. E szétválasztást pl. optikailag aktív sav, mint D-borkősav, dibenzoil-D-borkősav vagy D-kámforszulfonsav segítségével végezhetjük el. A találmány szerinti eljárás termékei bázisos, legtöbbször kristályos vegyületek, amelyek a szokásos szervetlen savakkal, pl. -kénsavval, foszforsavval, halogénsavakkal, mint sósavval és brómhidrogénnel, továbbá a szokásos szerves savakkal, pl. oxálsavval, borkősavval, aímasavval, citromsavval, fumársavval, legtöbbnyire kristályos, vízben oldható sókat adnak. Az eljárás termékei, különösen a nitroszármazékok bázis vagy só alakban is értékes analgetikus és szpazmolitikus tulajdonságokat mutatnak, ennélfogva gyógyászati készítmények alakjában gyógyszerként használhatók fel. E. készítmények a bázisokat vagy sóikat enterális vagy parenterales alkalmazásra megfelelő gyógyászati, szerves vagy szervetlen, közömbös hordozókhoz, pl. vízhez, zselatinhoz, tejcukorhoz, keményítőhöz, magnéziumsztearáthoz, talkurnhoz, növényi olajokhoz, gumihoz, polialkíléngli kolhoz, vazelinhez keverve sttx tartalmazzák. A gyógyászati készítményeket szilárd alakban, pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriumok. kapszulák, forimájában vagy folyékony alakban, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában állíthatjuk elő. E készítményeket adott esetben sterilizáljuk és/vagy további segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő vagy emulgálószereket, továbbá az ozmózisos nyo-más beállítására sókat vagy puffereket adhatunk hozzá.- A készítmények még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagot is tartalmazhatnak. Az eljárás termékei gyógyszerek előállításának közbülső termékei is lehetnek. 1. példa: 50 g Á'-íenil-propionsavat göniblombikban 45 g ciklohexeniletilarninnal és 100 ml xilollal, visszafolyatás és vízelkülönítés közben addig forralunk, míg kb. 6 ml víz kiválik. Lehűléskor a kapott amid majdnem kvantitatív kiválik ós magas forráspontú petroléterből átkristáíyosítható. Olvadáspont 89—71 C°. 75 - c -pi jpi i -,av-r klon ^ etuamic < i Cl m i 7 h ? il i <í0 ni ' i >\k oi d-i 2 o i1 - '.vi'iHn -, ko/b^r (/uiis. I v 1 r ld •* uki imbai 1 h i|ti í e i ( fi + 1" pc 250 í 1 \iZ7c íoz/ul ftiv)i g i ti iP, , d D megs, T 1 ü s i n io ( a~l° l L-l s. i >o>t ' ad i i )/ i s s i i ^ it ne& 1 u >— LÜO "ii 1 luioii n i i i k \ <-\ \ 1 V nol ] -I li> O) t 1 t c!U n n ' < l L oi r ni ii s o^«-Ü 1 ( i iT -* »iatj I'-TK-i. ii r 11 i 1/1 V Redukálás végett a maradékot metanolban feloldjuk lés 20 g Raney-nikkel jelenlétében közönséges hőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. Lassan, az elméleti mennyiségű hidrogén nyelődik el. A katalizátort leszűrjük, az oldószert lehajtjuk, a maradékot híg amimóniaoldattal kezeljük és a szabad bázist háromszor 200—200 ml éterrel kirázzuk. Ennék elpárologtatása után 70 g nyers l-fenetil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolint kapunk, amelyet metanolos oldatban egy niolekvivalens oxálsavval reakcióba hozunk, az oxalátot kikristályosítjuk, amely metanolban végzett átkristályosítás után 191—192 C°-on olvad. Az így kapott oktahidroizokinolin 25 g-ját szabad bázis alakjában (melyet 35 g oxalát ammonias elbontása, a bázis éteres oldása és az éteres oldat bepárlása után kaptunk), 2O0 ml -metanolban feloldunk, és 12 ml 40%-os vizes formaldehiddel elegyítjük. 15 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 g Raneynikkel hozzáadása után, közönséges hőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel gyorsan lezajlik. A katalizátort leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml ecetészteriben feloldjuk és eeetészteres oldatban 1 rnolekvivalens oxálsavval elegyítjük. 26 g l-fenetil-2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinoilin-oxalát kristályosodik ki, melynek olvadáspontja 144—145 C°. A hasonló módon kapott hidroklorid olvadáspontja 137—140 C". Az így kapott N-nietil-oktahidroizokiiiolin 14,5 g-ját (oxalátból nyert) szabad bázis alakjában 30 ml jégecetben feloldjuk és 0—ö C°-on -kavarás közben, 2 óra alatt 85 ml 100%-os salétromsavnak 60 ml jégecettel készített oldatával elegyítjük. Az elegyet 5 órán át kavarjuk, iinajd 15 órát 0 C°-on állni hagyjuk, ezután az oldatot jeges hűtés -közben ammóniával meglúgosítjuk és a kicsapódó nitrovegyületet éterrel kirázzuk. Az éteres oldat bepárlása után a maradékot 50 ml acetonban feloldjuk és molakvivalens, aceíonban oldott oxálsavval elegyítjük. Ekkor az l-(4-nitro-fenetil)-2-imetil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidiroizokinolin-oxalát tűk alakjában kikristályosodik és acetonból, majd vízből átkristályosítható. Olvadáspont 151—152 C°. A megfelelő hidroklorid, amelyet az oxalátnak híg lúgokkal való elbontása és a szabad bázis sósavas kezelése útján kaptunk, 197 C°-on olvad. 2. példa: Az 1. példa szerinti módon 30 g />'-(4-fluor~íenil)-propk>nsavat (olvadáspont 95 C°, előállítható 4-filuor-benzaldehid és nialonsav kondenzálásával, dekanboxilezéssel és hidrogénezéssel) 60 g ciklohexenilefilamin 400 .ml xilollal készült oldatával kondenzálunk. Ciklizálás és hidrogénezés után l-(4-fluor-fenetil)-l,2,3,4,, 5,6,7,8-olktahidroizokinolint kapunk, melynek hldrokloridja 237—238 C°-on olvad. Metilezés után l-(4-fluor-fenetil)-2-metil-l,2,3,4,5,6.7,<3-oktahidroizoikinoIkit kapunk, melynek hidroklorid ja aeetonból átkristályosítva 189 C°-on olvadó színtelen lemezkéket alkot. Ha kiindulási anyagként /--(4-klár-feiii])-propionsavat és cikloliexeniletilamint használunk, amidálás. ciklizálás. hidrogénezés és N-metilezés után
