149955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
149.955 7 hatás gyengén lúgos maradjon. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után sárga olaj marad vissza, amely állás közben 'kristályosodik. Acetonitriibő: végzett átkristályosítáa után 2-brám-acetamido-5-klór-'2'-ffietoxi'berizofsno-ní kapunk, melynek olvadáspontja 129— ISöjO1 '. További átkristályosítás az olvadáspontot ' nem módosítja. 2,4 g 2-brőjmcotamido-5-klőr-2'-íneioxibenzo-fenont 100 ml 20%-os (súly/térfogat) metanolos ammóniával készített oldatát 17 órán át 'közönséges hőmérsékleten tartjuk. A metanolt és az ammóniát vákuumban ledeszíiiiáijuk és a maradékot benzolban és vízben feloldjuk. A szervas réteget nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot benzol és hexán elegyében kristályosítjuk, 'amikor 7-klór-5-{2--metoxifenil}-3H-l,4-beiizodia:zep'Í!n-2{lH)-ünt kapunk, amely részlegesen 188—i90°-on megolvad, ismét íjiegsziiárdul és 204°-on újra megolvad. 10'0°-o,n vákuumban megszárítva az oldószer nyomai eltávoznak és az így kapott termék 205,5-—206,5°-on olvad. 15. példa: 7-klór-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-ibenzodiazepm-2--(IH)-on nátriumsóját úgy állítjuk elő, hogy a vegyület 16,5 g-ját (0,0008 mol) 1 ekvivalens metanolos nátriummetoxiddal keverjük, 30 percen át visszafclyatás közben főzzük és olajjá sűrítjük be. A sót nem tisztítjuk meg, hanem 50 ml diinetilformamidtoan feloldjuk és 11,4 ml (26 g = — 0,1824 mol) metiljodiddal hozzuk reakcióba. Az elegyet visszafclyatás közben gőzfürdőn 30 percig melegítjük, majd 1 liter vízbe öntjük. A kiváló olajat m etilénkloriddal (3X1Q0 rnl) extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat 200—210°/ /G,l mm-en ledesztillálj U'k és a kapott halványsárga viszkózus olajat alumíniumoxidon (aktivitásfok III) kromatografáijuk. Eluens'ként benzolt használva a kapott frakciókat elöntjük, majd az éteres eluátumból viszkózus színtelen olajat kapunk, amely 7-klór-l-metil-5~(2-fluorfenil)-3H-l,4--benzodiazepin-2-on, kristályosodásra azonban nem bírható. A kiindulási anyagot az alábbi módon kapjuk: 176 g (1,125 mol) o-íluorbenzoilklorid és 64 g (0,5 mol) p-klóranilin elegyét kavarás közben 180°-ra hevítjük, mely hőmérsékleten 87 g (0,64 mol) cinkkloridot adunk hozzá, majd a hőmérsékletet 200—205°-ra növeljük és 40 percig ez értéiken tartjuk. Az aranyszínű olvadékot 500 ml ?i >n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a kapott elegyet 5 percen át visszafoiyatás N-'-'b-'i íőzzt'k \ ív c rl'-1 *•'' d^kintáliuk és "> n \ -^le4 - » í-fluoibtr ne "v e1 ie i " * i<• H1 eha <h "a \ "dt ha n a ?n m u n ti ! " ul - zei i n u ' o1- r 00n 1 5" v ff t ) f f , l) kv_i Ab 1 i-io1 1 u1 c '0 l 1 J s ] -> d oh C1 ] ' M 1 1 b i 1 \iijif A. LÓ rí 1 >i k- c \ "> " + i b báljuk, az extraktumokat a p-klórani]in nyomainak eltávolítása végett kétezer 500 mi 3 n sósavval, az o-íluorbenzoeeav eltávolítása végett háromszor 500 ml 5 n nátriumhidrövid oldattal és végül Irt ^i „30 n1 tJi + id íi n i d oi Ud kim( tk r i t u o l< l \Ú j \i IIPII-es al i 11 L f i on j ° ± ti k V t i ltc olt|ik cml i\f 2-in mo-o-klo 2-fluoi r n ) Ü i RT i v i i \ _,/ L tűi bo i , u •'tili t i «. •• ct dpi in ) joi t 9' f* 10 í (0 rn)" n ) 1 un 1 1 1 f , j i i k L i ÖJ i°7' i ni 5 i 2 l i >í i c <•>= > i ]j i1 -, 1/ \ ^ J l f-t o1 J f 1 1 Urio, S itl K e i i L i i íi iJ v in I ' Z.U) i 1 í ki u b mclaiolb i a rd ven ] 1 5 i\ ^o ~> (b t ic i a )) 5-k o .. o b -> )lom r i ) c L fiihe \ui ^ K n ! p^ it "5-11) 85 g (0,229 mol) 2~(brömaeetarnido)-<5-któr~2'--fluorbenzofenon 2 liter metanollal készített oldatát 1,3 liter 15%-os (súly/térfogat) ammónia metanolos oldatához adjuk. Az elegyet közönséges hőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénkloridban feloldjuk. A metilénkloridos oldatot vízzel gondosan extrát! áljuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és olajjá töményítiük, amely csekély mennyiségű aceton hozzáadására kristályosodik. A terméket aceton-hexánban átkristályosítjuk, amikor a 7-klór-5~(2-fluorfenil)-3H-l,4-'benzodiazepin-2{lH)-oin fehér tűihez jutunk, melyek olvadáspontja 205—206°. 16. példa: 16,6 g (0,05 mol) 7-bróm-5~(2-fluorfenii)-3H-l,4--benzodiazepin-2(lH)-on 50 rnl metanollal készített oldatát 1 ekvivalens, nátriummetoxiddal kezeljük és 30 per'cig visszafoiyatás közben hevítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 150 ml dimetilformamidban feloldjuk. Az oldatot li 0°-ra hűtjük le és 37 ml (0,6 mol) metiljodidot adunk hozzá. Az oldatot kavarjuk és gőzfürdőn egy órán át visszafoiyatás közben hevítjük. A hűtőt eltávolítjuk és a nietiljodid feleslegét a reakcióelegyből ledesztilláljuk. A dimetilforrnamidos oldatot ezután 2 liter vízbe öntjük és a szerves anyagot metilénkloriddal {3X200 ml) extraháljuk, az egyesített ki vonatokat vízzel (2X200 ml) és telített nátriumklorid oldattal (2X200 rnl) kimossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott nyers terméket éterben átkristályosítjuk, amikor a 7--bró'r:a-l-rnetil-f!-(2~fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2-on színtelen tűit kapjuk, melyek olvadáspontja 132—-135°. ^ ! íidtd -i 1 r< eíke e n oJ^n kat>-1 illUl' 5°J 5 i "i i j -w nUlr.xd c ~>n 'i i4 ) i 1 i ^he 1°0° n ,i i 2 ^ í ^ r ) ,_ n1 i V df < i l1 V 1 p ] i fi - i-i •• i => 2 0i i i - 1 v <- T0 !
