149955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

6 149.955 A keletkező tiszta oldatot közönséges hőmérsékleten 10 percen át kavarjuk. A reakeióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. 95 ml dimetil-t formaniidot adunk a barnás maraidékhoz. Először tiszta oldat keletkezik, majd rövid időn balul szürkés csapadék válik ki. 3,8 mii (8,52 g = 0,06 mol) ni etil jodidot adunk hozzá csoppenként, miközben az elegy hőmérséklete 30°-ra nő. 1 órán át közönséges hőmérsékleten kavarunk, majd az elegyet lOO'O ml jeges vízbe öntjük. Hidegben 1 további órát kavarunk, majd 2 g nátriumtioszulíátot adunk hozzá és a hideg reakcióelegyet választótölosérben négyszer 300 ml metilénklorid adagokkal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat jeges vízzel kimossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és, sűrű olajjá sűrítjük be. Éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikor az l-metil-5-fenil-3H-l,4^benzodiazapin-2{lH)-on fehér prizmák alakjában kikristályosodik; olvadáspont 153,5—155,5°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 16,8 g 2-a)mino-benzofenon, 11,9 g glicin-etilészter-hidroklorid és 2O0 ml piridin elegyét visszafolyatás köziben főzzük. Egy óra múlva 20 ml piridint ledesztillálunk. Az oldatot 15 órán át visszafolyatás közben főzzük, majd 11,9 g glicin-etilészter-hidrokloridot adunk hozzá és a főzést további 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, majd éterrel és vízzel félhígítjuk. Ekkor 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on kristályosodik ki, amelyet leszűrünk, majd acetonban átkristályosítunk, amikor 182— 183° olvadáspontú színtelen, rombos prizmákhoz jutunk. 12. példa: 16,2 g 7-klór-5-feníl-3H-l,4-benzQdiazepin-2(lH)-on, 2,7 g p-formaldehid és 0,1 g nátriumhidroxid 265 ml 95%-os alkohollal készített oldatát 8 órán át visszafolyatás köziben hevítjük, majd vákuumban kis térfogatra pároljuk be. 100 ml vizet adunk hozzá és a kristályos kiindulási anyagot leszűrjük. A szűrletet vákuumban kisebb térfogatra pároljuk be és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. Az olajos maradékhoz étert adunk és a reakcióterméket, amely kikristályosodik, leszűrjük. Ily módon nyers 7-klór-l-hidroximetil-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-2(lH)onhoz jutunk, amelyet metanol, éter és petroléter elegyében átkristályosítunk. A tiszta termék színtelen prizmákat alkot, olvadáspont 201—202°. 13. példa: 5,75 g 7~klór-5-fenil-3H-l,4-bemzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid 150 ami száraz benzollal készített szuszpenziójához 1,08 g nátriummetoxidot 'adunk. Kb. 10 ml oldószert, amely még metanolt is tartalmaz, ledesztillálunk. Ezután 2,34 ml etilbromidot adunk az elegyhez, melyet 20 órán át visszafolyatás közben főzünk. A reakció elegyet jeges vízzel felhígítjuk, a szerves réteget elkülönítjük, megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. Áz olajos maradékot metilénklorid és petroléter elegyében kristályosítva a nyerstermékhez jutunk, melynek olvadás pontja 203—204°. Aceton és petroléter elegyében végzett áíkristályosítás után a tiszta 7-klór-Í-etil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid színtelen lemezkéit kapjuk, melyek olvadáspontja 207—208°. 14. példa: 6,0 g 7-klór-5-<2--metoxifenü)-3H-l ,4-bemzodiazepi,n-2(lH)-on 100 ml száraz toluollal készített szuszpenziójáhcz 40°-o;n 1,1 g nátriummetoxidot adunk. A ciírornszínű oldatot 100°~ra hevítjük, kihűlni hagyjuk, majd kb. 20 ml-t lassan ledesztillálunk, hogy a metanolt eltávolítsuk. Ezután az oldatot 50°-ra hűtjük és 1,9 ml dimetilszul-Eátot adunk hozzá. Egy órán át visszafolyatás közben hevítjük, majd a hideg toluolos oldatot vízzel és híg nátriumhidroxiddal kimossuk, majd nátriumszulfáton megszárítjuk. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és hexán elegyében kristályosítjuk. A reakcióba nem lépett anyagot visszanyerjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, 25 ml benzol és 50 ml hexán elegyében feloldjuk, majd oszlopon adszorbeáljuk, mely 50 g alumíniunioxidot (semleges, aktivitási ok I) tartalmaz, majd benzol és hexán elegyével, végül benzollal eluálunk. Az eluátuniokból a 7-klór-5^(2^metoxifenil)-l-metil-3H-l,4-benzodíazepin-2(lH)-ont kapjuk meg (olvadáspont 158—160°). Benzol-hexánban végzett átkristályosítás után a tiszta termék 161—1620-o.n olvad. A kiindulási anyagot a következő módon kapjuk: Grignard-reagenst, melyet 10,3 g o-brómanizolból és 1,3 g magnéziumból 100 ml éterben állítottunk elő, lassacskán 9,8 g 6-klór-2nmetil-3,l-4H-benzoxazin-4-on 150 ml benzollal és 50 ml éterrel készített jéghideg oldatához adunk. Sárga csapadék keletkezik. A reakcióelegyet egy órán át jeges fürdőben és 1 órán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Ezután sós jégfürdőben fagyasztjuk és 100 ml hideg 2 n sósavoldait óvatos hozzáadásával elbontjuk. A szerves réteget vízzel, híg nátriumkarbonáttal és ismét vízzel kimossuk, majd nátriumszulfáton megszárítjuk. Vákuumban szárazra pároljuk és a «maradékot benzol-hexánban kristályosítjuk. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk, amikor 2-acetamido-5-4dór-2'-metoxi-benzofenonhoz jutunk, olvadáspont 120—121°. Hexánból végzett átkristályosítás után a tiszta termék olvadáspontja 124—126°. 3,9 g 2-acetaimido-5~klór-2'j

rnetoxi-benzofenon 100 ml etanollal és 50 ml 6 n sósavval készített oldatát 2V2 órán át visszafolyatás közben hevítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot híg nátriurnhidroxiddal és benzollal kavarjuk. A benzolos réteget elkülönítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk, amikor sárgás olaj, a nyers 2-aimino-5-klór-2'-metoxibenzofenon marad vissza. Az amint ezután 150 ml éterben feloldjuk, jégfürdőben fagyasztjuk és 20 ml vizet adunk hozzá. Ezután lassan 3,1 g brómacetilbromidot és egyidejűleg 1 n nátriumhidroxidot adunk az elegyhez, hogy a kém-