149955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.955 'mennyiségében, feloldjuk. Az oldatot oly oszlopon (3,5 om átmérő) adszorbeáljuk, amelyet 450 g alumíniumoxidból és a fenti oldószerelegyből készítettünk. Ugyanez oldószerelegy 2 literével végzett eluálás a szennyezéseket eltávolítja. A reaikeióterniéket ezután először 2 liter metilénkloriddal, majd 10% metanolt tartalmazó 500 ml metilénkloriddal' eluáljuk. A rnetilénkloridot és metilé:iikioi"id-m etanol os eluátumokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot meíiiénklorid, éter és petroléter elegyében kristályosítjuk, amikor nyers l-beinzil-7-klór-5-fenil-3Il-l,4-^bonzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidhoz jutunk. A tiszta termák színtelen prizmákat ad, olvadáspont 151—152°. 9. példa: 0 1 me^anlb^n f°1ol^ ink es u i n 7 \ i n r IS -) i I-K 'i 1 11 "* HU 1 ^L / n1[ r 1 1 V ( i i C t " I ( p i1*" iri 1 10 u1

>t i h l t-\ \ _> 1

r*

i * "• 1

hí

i e c idle i 10 ^ e " mul ic od TI 1 ui \ k

+i V j'u ' - W t 1 i

|I r-> c i "" r \ d \' e*" l^S ^-d-o1

J di it l-^Mri 5{>-llo-Ee

U "jT-1 h^ o a -,- ]l^ ! lu* ki 'c p ill) -> ( T I li i \e t \l] 1 ^ ( 1 i H i l^mn h" p. funk telten extraháljuk, ily 'módon a 7-Mór-5-(2-klórfenil)-3H-l,4-ibe!nzodiazepin-2(lH)-on sóját különítjük el a nem-reagált ketontól, amely az éterben marad és visszanyerhető. A vizes savanyú oldatot semlegesítjük és éterrel extraháljuk, amikor a 7-klór-5-(2-klórfenil)~3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk; olvadáspont 199—201° (metanolban végzett kristályosítás után). 10. példa: 4 g 7-klór-5-(o-tolil)-3H-l,4-bernzodiazepin-2{lH)-ont, 50 ml metanolban feloldunk és nátriummetoxilát 1 n oldatát 16 nil metanolban adjuk hozzá. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot 25 ml dimetilfomianiidbain feloldiuk. 4 ml metiljodidot adunk hozzá, amikor is exotenm reakció játszódik le (hőmérséklet tob. 50°). 30 perc múlva az oldószert vákuumban lehajtjuk és a 1 4-K i' i -z - maradékot vízzel és éter-metilénkloriddal kezel-i I Oil •3 \ ni r !.'lll -i it •< ^ <• hni

n u i ( h "i íl 1

Oi.idol 110° iá lOi 1 v h T ko 1 ozz i i„ eli.g e/dan 1 (. ia hii

3J , i'hidi , L \ 1 „Ci ^ c ítd c ~ *\ 2^0—" 0-^1 3 Í ] t í KCI j k í ^ a ' "V r> Í t i -f ^ u g i i l (1 2 i > i l-l -hí c d J i \ i" u 1 ^ e ^c i z AJ r

c

A i '(//.on fi' A on \ I'PS ír i* di1

i 'int e

f 1 c " ,, l i-. i T

i n t 'ak i h ii f i K ii 00 il ^ P a\ r <5JJ il n n k i v 1 1" ( 1 i i v +

tz' i fo -T r- u

-> a no PJ-I > a old d it %7 ll 1 3 t i % ^z e ^ n' la* be in J

»

n

1

-> v

-r i i) id i IOZ H^H i i 2 i n ir-2 5 d ^ -Lr i i n i 1 n A n i mer > ° (rl/^~ -1 i r

n-_

no

1 I] -i * T t ° i •< e^t- t m-i ' i " i \ ctl ez j itu k o rj } T . 4'i, -" ,5 t' ' oi-bcíi'r "-• ont 13r

' ^ ~h' \ - -!, ->Uo ickt 00 T- n

pi'iJin'

> 5 i L n ^ x (', -ÍJ f ^ Ji uh

AA v i "Í - ^ , ' - h i/ t" jük. A szellős fázisból az l-anetil-7-'k]ór-5-(o-tolil)-3H-l,4~'benZ'odia7-epks--2(lH)-oin kristályait különítjük el, melyeik inetanolbaiii végzett átkristályosítás után 137—139°-o,n olvadnak. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: Hőmérővel, hűtővel és mechanikus kavarőval felszerelt háromnyakú lombikban 1O0 g tolílkloridot 100°-ra melegítünk. Ezután 38 g p-klőranilint adunk hozzá és az elegyet 180°-ra hevítjük, amely hőmérsékleten még 54 g cinkkloridot is adagolunk. A hőmérsékletet 1 óra alatt 230°-ra emeljük, és egy további órán át e hőfokon tartjuk. lQ'Q°~ra történő lehűlés után óvatosan vizet adunk az elegyhez, melyet vi-sszafolyatás közben hevítünk. A forró vizes rétaget dekantáljuk és. a műveletet ötször megismételjük. A vízben oldhatatlan anyagot 350 ml brómhidrogán (48%) és 350 ml ecetsav el egyében 17 órán át visszafolyatás közben hevítjük. A sötét oldatot lehűtjük és vízbe öntjük. Éterrel extrahálunk, az éteres fázist 2 n náíriumhidroxiddal kimossuk, majd az oldószert lepároljuk, amikor barna oldat marad vissza, melyet 0,2 mm nyomáson ledesztillálunk. 150— 160° között sárga, sűrűnfolyó oldat megy át. Ennek egy mintáját gázkromatográfiás úton megtisztítjuk. Az oldatból kaparásra 2-amíno-5--klór-2'-metilbe.nzofenon' kristályosodik ki, amely heptanból végzett átkristályosítás után 50—55°-on olvad. Ezekkel az oltókristályokkal végül is az egész mennyiség kristályosodásra bírható. 9 g 2-amino-5-klőr-2'-metil:benzofenont 50 ml piridin, 40 g glicin-etilészter-hidroklorid és 1 ml piperidin elegyében 19 órán át visíszafolyatás közben hevítünk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot vízzel, majd éterrel kezeljük. Az éteres kivonatot vízzel kimossuk és végül 3 n sósavval extraháljuk. Az éterből az el nem reagált ketont visszanyerhetjük, míg a savas kivonat semlegesítés után a 7-klór-5-(o-tolil)-2H-l,4-benzodiazepiin-2(lK)-ont adja, melyet éterrel extrahálunk; olvadáspont 180—181° (éterben átkristályosítva). 11. példa: 10" i 11 > * i r.,-1 1 ) i e n ' i 0 i ; i n i n J

1 Jd í '' i.