149908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bázisos indolszármazékok előállítására

2 149.908 az alkálifémek komplex hidridjeivel, előnyösen litiumalumíniumhidriddel olyan általános (VI) képletű vegyületté \ VI redukáljuk, mely képletben R'i, R2, A, R3 és R4 jelentése a fenti, ebben a képletben pedig a kívánságnak megfelelően a hidroxilcsoportot a rajta levő R'i aralkil-, ül. benzilcsoporttól hidrolízis vagy hidrogenolízis útján megszabadítjuk és/vagv az így kapott vegyületet a megfelelő sóvá úgy alakítjuk át, hogy szervetlen vagy szerves savval reakcióba hozzuk. Az 1-helyzetben alkil- vagy aralkü-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületek (R2 — rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsopoirt) előállítása céljából általában oly kiinduló anyagokat alkalmazunk, amelyek a kívánt helyettesítőt már tartalmazzák, így tehát valamely az 1-helyzetben megfelelő módon helyettesített 4-aralkoxi-indol szolgálhat kiinduló anyagként. Bevihetjük azonban az R2 helyettesítőt az eljárás egy későbbi lépésében a molekulába, pl. egy (IV) általános képletű vegyületbe, mely képletben R2 hidrogénatom. Abban a tekintetben, hogy itt az egyik vagy a másik lehetőséget választjuk-e, pl. a rendelkezésre álló kiinduló anyagok vagy preparatív szempontok alapján dönthetünk. a) A találmány szerinti eljárásnál — amint már említettük — valamely 4-iaralkoxi-indort, előnyösen 4-benziloxi-indolt (Stoll A. etc, Helv. Chim. Acta 38, 1452 [1955]) alkalmazunk kiinduló anyagként. Hogy a benzilgyököt védőcsoportként, ill. a 4-benziloxi-indolt kiinduló anyagként alkalmazzuk, ez csupán a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli alakja; a találmány szerinti eljárás kiterjed másfajta aralkilcsoportok, pl. a benzhidril-gyök és egyéb, utólag könnyen lehasítható csoportok alkalmazására is, mint védőcsoportok a 4-oxi-indolban. A találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazásakor pl. 4-benziloxi-indolt absz. éterben oldunk és valamely alkilmagnéziumbalogeniddel reagáltatva a megfelelő 4-benziloxi-indolilmagnézium-halogeniddé alakítjuk át. Ezt a reakciót hevítés útján tesszük teljessé, majd valamely X]—CO—A—X2 általános képletű (ahol Xi és XT egyforma vagy különböző halogénatomokat képvisel és A-nak a fenti jelentése van) halogén-karbonsav-halogenid pl. é teres oldatát csepegtetjük a reakcíóelegyhez. A kapott reakcióterméket oldószer nélkül, vagy valamely iners szerves oldószer, mint kloroform, tetraklórmetán, benzol stb. jelenlétében, előnyösen magas hőmérsékleten valamely HM ( \R4 általános képletű nitrogénvegyülettel reagáltatjuk. Az ily módon képződött (V) általános képletű bázisos indolil-(3)-ketont valamely iners oldószerben, pl. tetrahidrof uránban, dioxánban vagy hasonlóban oldjuk és 50—110° hőmérsékleten litiumalumíniumhidriddel a megfelelő (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk. Ebből a termékből az R'i aralkilcsoportot, ill. benzilgyököt — amenynyiben ez kívánatos — pl. katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk; ez utóbbi reakciót célszerűen palládium-katalizátor jelenlétében, alkoholos oldatban folytatjuk lé. b) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek az iindol-initrogénatomon rövidszénláncú alkil- vagy arálkilcsoporttal vannak helyettesítve, a kívánt helyettesítőt a találmány értelmében a fenti módon kapott (VI) általános képletű vegyületbe vihetjük be. Ebből a célból ezt a vegyületet előnyösen folyékony ammóniában oldjuk, amelyhez előzőleg 1 egyenértéknek megfelelő mennyiségű nátrium- vagy káliumamidot adtunk, majd rövid ideig tartó állás után hozzáadjuk az adott esetben éterben oldott R2—Hal általános képletű alkil- vagy aralkilhalogenidet. Kerülendő, hogy az igen reakcióképes benzilhalogenidek alkalmazása esetén ezeket feleslegben adjuk hozzá, mert különben az oldallánc tercier nitrogénatomjának egyidejű kvaternérezése következik be. A kapott vegyületet a szokásos feldolgozás után alumíniumoxid-oszlopon krornatografáljuk. A lekötött hidroxil-csoportot ezután — amennyiben ez kívánatos — a fent leírt módon mentesíthetjük az R'j aralkilcsoporttól. A találmány szerinti eljárással előállított új bázisos indolszárrnazékok szobahőmérsékleten szilárd, kristályos vegyületek. Szerves oldószerekben mérsékelten vagy jól, vízben azonban nehezen oldódnak. Szervetlen és szerves savakkal stabil, szobahőmérsékleten kristályos, vízben általában jól oldódó sókat képeznek. E vegyületek a Keller-reagenssel [vas(III)-kloridot tartalmazó jégecet és tömény kénsav] pozitív színreakciót adnak. Rendszerint pozitíven adják a Van Urk-féle színreakciót (p-dinietilamino-benzaldehid és híg kénsav) is. Ezek az új bázisos indolszármazékok állatkísérletekben érdekes farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak. így elsőisorban a központi szimpatikus idegrendszert serkentik, ami mydriasisban. a vérnyomás és a hőmérséklet emelkedésében, a vei-cukortartalom növekedésében, valamint a béltevékenység gátlásában nyilvánul meg. E vegyületek továbbá határozott szerotonin-antagonista tulajdonságokat mutatnak és fokozzák a spinalis reflexeket. Egyidejűleg kismértékű nyugtató és impulzusgátló hatásuk is van. Emellett a rezerpin nyugtató és görcsfokozó hatásának elnyomására is képesek. Ezek a vegyületek a vegetatív idegrendszerre gyakorolt centrális hatásuk, valamint impulzusgátló és rezerpin-antagonista tulajdonságaik folytán különféle pszichikus megbetegedések, elsősorban kényszer-neurózisok, mint neurotikus és pszichotikus eredetű félelmi és depressziós állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók. Igen kisfokú toxikuvsságot mutatnak. A szervezetben gya-