149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

8 149.886 varjuk, hogy a reakciót teljessé tegyük, majd egy további órán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Ezután jég-só fürdővel 0°-ra hűtjük le és a magnézium komplexet 250 ml 2 n sósav óvatos hozzáadásával elbontjuk. A fehér csapadékot leszűrjük. A vizes iéteget elkülönítjük és egymás után vízzel, híg nátriumhidroxiddai, majd ú^ca vízzel kimossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A visszamaradó olaj nyers 2-acetamido-6-klór-benzofenon, amelyet úgy hidrolizálunk, hogy 3 órán át 500 nil etanol és 250 ml 6 n sósav elegyében visszafolyatás közben főzzük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a fehér kristályos maradékot vízzel feliszapoljuk, ammóniával meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. Narancsszínű szilárd termék marad vissza, ha a benzolt elpárologtatjuk. Az anyagot hexánból kristályosítjuk, amikor a 2-aminc-6--'klőr-benzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 101—102,5°. Ujabb átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. 10,6 g 2-amino~6-klór-benzoIenon 400 ml éterben készített oldatát .jégfürdőben lehűtjük és 100 ml vízzel kavarjuk. A hőmérsékletet 0—5°-on tartjuk és közben 9,25 g brórriacetilbromidoí adunk lassan hozzá, s az elegyet 1 n nátriumhidroxid egyidejű adagolásával gyengén lúgosán tartjuk. Ezután a reakció befejezése céljából még 15 percig kavarunk. A/, elegyet ezután 250 ml benzollal felhígítjuk, a szerves réteget elkülönítjük és vízzel kimossuk. Nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban lehajtjuk, amikor 15,5 g viszkózus narancsszínű anyag marad vissza. Etilacetát és hexán elegyében kristályosítjuk, amikor 2-bróm-acetamido-6-klőr-benzofenonhoz jutunk, olvadáspont 97—98°. További átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. 18. példa: 2,0 g 2-bróm-acetamido-3-klór-benzofenon 75 ml 20%-os (súly/térfogat) metanolos ammóniával készített oldatát 16 órán át közönséges hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot benzol és víz között eloszlatjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a benzolos réteget vízzel kimossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol-hexánban kétszer kristályosítjuk, amikor a 9-klór-5-metii-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-onhoz jutunk, olvadáspont 174—175,5°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 2,0 g 2-amino-6-klór-benzofenon 100 ml benzollal készített oldatához 2,6 g brómacetilbromidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyatás közben 2 órán át hevítjük. Az oldat eredetileg sárga színe eltűnik és brómhidrogán távozik. Lehűlés után a benzolos oldatot hideg, híg nátriumhidroxiddal, majd vízzel kimossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradákot benzol-hexánban kristályosítjuk, amikor 2-;

brőmacetamido~3-.-l-lőr-benzofenont kapunk, .amelynek olvadáspontja 129—130°. Újabb átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. 14. példa: 4,2 g 2-(2-bróm-acetamido)-2',5-d;iklór-benzofenont 75 ml tetrahidrofuránban kavaróval, gázbevezetőcsővel és szárazjeges hűtővel felszerelt 3-nyakú lombikban feloldunk. Folyékony ammóniát adunk hozzá és több órán át visszafolyatjuk. Az oldatot éjjelen át kavarjuk és az ammónia feleslegét elillanni engedjük. A tetrahidrofuránt és az ammóniát vákuumban lehajtjuk és a maradékot vízzel kezeljük, amikor a 2-(2-amino^acetamido)-2',5-diklórbenzofenon kristályai csapódnak ki, amelyek olvadáspontja metanolos átkristályosítás után 122—124°. 1,2 g 2-(2-arnino-aeetamido)-2,5-diklór-benzoíenont 50 ml piridinnel 17 órán át visszafolyatás közben főzünk. A piridint vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot éterrel és vízzel kezeljük. Az éteres extra'ktumot kimossuk, majd besűrítjük, amikor a 7-klőr-5-(2-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on kristályait kapjuk, amelyek olvadáspontja metanolos átkristályosítás után 199—201°. A. 2-(2-brőm.-acetamido)-2',5-di,

klór-ben

,

zofenont — .amelyet kiindulási anyagként használunk — az alábbi módon állíthatjuk elő: 600 g o-klór-benzoiikloridot hőmérővel, mechanikai kavaróval és visszafolyatásra állított hűtőt vei ellátott 3-nyakú 5 literes lombikban 110°-on hevítünk. Kavarás közben 175 g p-klóranilint adunk hozzá. Az elegyet ezután 180°-ra hevítjük és 230 g cinkkloridot adunk hozzá. A hőmérsékletet lassacskán 220—230°-ra növeljük és mindaddig e hőmérsékleten tartjuk, amíg a sósav-fejlődés meg nem szűnik (1-2 óra). 120°-ra való lehűtés után óvatosan vizet adunk az elegyhez, amelyet visszafolyatás mellett főzünk. A forró vizes réteget dekantáljük és ezt a műveletet két-háromszor megismételjük. A vízben oldhatatlan barna tömeget végül 350 ml víz, 500 ml ecetsav és 650 ml tömény kénsav elegyével 17 órán át visszafotyatás közben főzzük. Lehűlés után a sötét, homogén oldatot jeges vízbe öntjük, az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot 2 n nátriumhidroxiddai semlegesítjük. Az éteres oldatot besűrítjük és kis mennyiségű petrolétert adunk hozzá, amikor a 2-amino-2',5--diklói'-benzofenon sárga kristályaihoz jutunk, amelyek olvadáspontja 85—88". Éter-petroléterben végzett átkristályosítás a tiszta termékhez vezet, amelynek olvadáspontja 88—89°. 100 g 2-amino-2',5-diklór-benzofenont 100 g brőmacetilbromiddal 500 ml benzolban kezelünk. Néhány óra múlva a. reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel kimossuk. A kiváló kristályokat a benzolos oldatból kiszűrjük >5s az anyalúg besűrítése után még egy további termékmennyiséghez juthatunk. A kapott 2-(2-bróm-acetamido)-2',5-diklór-benzofenon olvadáspontja 130—136°. Benzolos átkristályosítás tiszta terméket eredményez, amelynek olvadáspontja 136°. 15. példa: 5,6' g 2-brómacetarmdo-4-metoxi-benzofenon 250 ml 20%-os (súly/térfogat) metanolos ammóniává] készített oldatát éjszakán át közönséges hőmérc.öMet::n tartjuk. Az oldószert vákuumban lehajt-