149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.886 7 rómszor 100 ml benzoladaggal végzett eluálás olajat ad, amelyet elöntürik. Ezután a benzol-éter eleggyel (1 : 1) végzett eluálás olajos anyaghoz vezet, amely néhány csepp benzol hozzáadására jól kristályosodik. Az anyagot tovább tisztítjuk, úgy, hogy éterben feloldjuk és 1 n sósavval extraháljuk. Az éteres extraktumot ezután kis mennyiségű éterben kristályosítjuk, amikor 2',5-bis-(trifluormetil)~5-fei

nil-3H-l,4-benzodiiazepin-2(lH)-ont kapunk, két frakcióban, amelyek olvadáspontja 224—226°, illetve 223—225°. A benzolhexánban végzett átkristályosítás után kapott analitikai minta olvadáspontja 226—227° (színtelen lemezkék). A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 100,0 g 2-klór-5-trifluormetil-benzo,

nitrilt 1 órán át és kavarás közben 200 g nátriumhidroxid 400 ml vízzel készített oldatában visszafolyatás mellett hevítünk. Lehűlés után a szuszpenziót 2 liter vízzel felhígítjuk és éterrel extraháljuk. Ekkor semleges, vörös olajat kapunk, amelyet elöntünk. A vizes, lúgos réteget ezután kénsavval kongóvörösre megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Szilárd nyers terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 82—«3°. Ezt 300 ml hexánnal 60°on 10 percen át melegítjük, majd 0°-ra hűtjük. Szívótölcséren leszűrjük, amikor 2-klói

r-5-trifluormetil-Jbenzoesavhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 91—94°. Hexánból végzett átkristályosítás analitikailag tiszta mintát szolgáltat színtelen lemezkék alakjában, amelyek olvadáspontja 93—94°. 100,0 g 2-!klór-ö-trifluormetil-,benzoesav és 340 ml tionilklorid elegyét kavarás közben 4 órán át visszafolyatás mellett hevítjük. A reagenst vákuumban elpárologtatjuk, a kapott nyers 2-klór-5-trifluormetil-benzoesav-kloridot vákuumban frakcionáljuk, amihez 15 cm-es Vigreaux oszlopot használunk, forráspont 59—61° (1 mm) (színtelen folyadék). Először 13,5 g magnéziumreszelékből, 255,0 ml vízmentes éterből és 122,5 g o-bróm-benzotrifluoridból a szokásos módon o-trifluormetil,fenilmagnézium-Jbromid oldatot készítünk. Ezután 30 perc alatt kavarás közben 20°-on 120,0 g 2-klór-5-trifluormetil-benzoesav-kloridnák 1 liter benzollal készített oldatát adjuk a Grignard-oldathoz. További 30 percen át 20°-on kavarunk és az oldószer egyrészét, azaz az összes étert ledesztilláljuk mindaddig, amíg a desztilláció hőmérséklete 78°-ra nem emelkedik. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben főzzük. Közönséges hőmérsékleten, éjszakán át állni hagyjuk, majd 100 g ammóniumklorid és 500 g jég-keverékére öntjük. 1 órás állás után éterrel kivonatoljuk. Az éteres rétegéket vízzel, 3 n nátriumhidroxiddal és ismét vízzel kimossuk. Nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikor olajhoz jutunk, amelyet 2 részletben kromatografálással megtisztítunk úgy, hogy összesen 2,4 kg alumíniumoxidot (aktivitásfok II) használunk. Hexánnal (összesen 25,4 liter), éter-hexánnal (9:1 és 4:1, összesen 6 liter) végzett eluálással a 2-kI6r-2',5-ibis-(trifluormetil)-benzofenonhoz jutunk. Ezt 200 ml hexánban átkristályosítjuk, olvadáspont 48—50°. Hexánban végzett ismételt átkristályosítás analitikai tiszta terméket ad (színtelen tűk), olvadáspont 49—50°. 50,0 g 2-klór-2',5-bis-j

(trifluormetil)-benzofenon, 300 ml dioxán, 300 mi tömény ommóniumhidroxid •(58% NH4

OH, megfelel 28—30% NH

3

-nak) és 5 g réz {I)-klorid keverékét autoklávban 140'J

-on 10 órán át hevítjük. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, amikor olajhoz jutunk. Ezt a következőképpen tisztítjuk: a nyers reakcióterméket 800 ml hexánban feloldjuk, vattán át 2 literes Erlenmcyer lombikba szűrjük és jégfürdőbe tesszük. 200 ml 50 (súly) %-os kénsavat adunk hozzá és az elegyet 30 percen át kavarjuk. Ekkor voluminózus csapadék (aminszulfát) válik ki, amelyet zsugorított üyegszűrőn végzett leszívat ássál elkülönítünk. Az így kapott szilárd anyagot 200 ml 3 n nátriumhidroxid oldatba visszük, hogy a szabad amint felszabadítsuk. Ezt éterrel a szokásos módon extraháljuk, amikor olajat kapunk, amelyet úgy tisztítunk tovább, hogy 500 ml hexánban feloldjuk és 50 g alumíniumoxidon (aktivitásfok I) szűrjük. Az oszlopot háromszor 100 ml-es hexán adagokkal kimossuk. A hexános eluátumokat összegyűjtjük, kb. 80 ml-re töményítjük s éjszakán át 0°on állni hagyjuk. Ily módon a 2~amino-2',5-bis-(trifluormetil)Jbenzofenon gyengén sárga prizmáihoz jutunk, amelyek olvadáspontja 75—76°. Hexánból végzett átkristályosítás analitikáikig tiszta mintához vezet, amelynek olvadáspontja 76—78°. 12. példa: 2,8 g nyers 2-brómacetamidó-6-klór-benzofenont 125 ml 16%-os (súly/térfogat) rnetanolos ammóniában feloldunk és 18 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és benzol között eloszlatjuk. A szerves réteget nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot 25 ml benzolhexánban (1 : 1) feloldjuk és 15 g alumíniumoxidból (aktivitásfok I, semleges) készített oszlopra adjuk. A terméket az oszlopból berszoletanollal (95 :5) eluáljuk és benzolban kristályosítjuk, amikor a 6-klór-5-feniI-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kapjuk, olvadáspont 234—.239°. Etilacetátban végzett átkristályosítás után az olvadásfok 244—245°-ra emelkedik. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: 75 g 2-acetamido-6-klór-benzoesav 300 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 1 órán át visszafolyatás közben hevítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot benzol és hexán elegyében kristályosítjuk, amikor az 5-klór-2-metil-4H-3,l-!

benzoxazin-4-onhoz jutunk, olvadáspont 142—147° Benzol-hexánban végzett átkristályosítás után az olvadáspont 143,5—146°. 23,6 g brómbenzolból és 3,9 g magnéziumból 400 ml éterrel készített Grign&rd-reagenst lassan 2:9,3 g 5-klór-2-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-on 450 ml benzollal és 150 ml éterrel készített szuszpenziójához adunk. A barna szuszpenzió lassan rozsdabarnává válik. A reakcióelegyet a Grignard-reagens hozzáadása után 1 órán át jégfürdőben ka-