149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
12 149.386 szer 300 ml metilénklorid adagokkal extraháljuk, amelyeket ezután a p-klóranilin nyomok eltávolítására kétszer 500 ml 3 n sósav-adaggal, az o-fluorbenzoesav nyomok eltávolítására háromszor 500 ml 5 n nátriumhidroxid adagokkal és végül kétszer 200 ml nátriumklorid-oldat adagokkal mosunk. A metilénkloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, amikor nyers 2-amino-5-klór-2'-fluorbenzofenonhoz jutunk. Metanolos átkristályosítás tiszta termékhez vezet, amelynek sárga tűi 94— 95°~on olvadnak. 36 ml (0,408 mol) brómacetilbrornid 75 ml éterrel készített oldatát 88 g (0,272 mol) 2-amino-5--klór-2'-íluorbenzoíenon éteres oldatához adjuk és rázzuk. A kapott elegyet kis térfogatra sűrítjük be, a fehér kristályos terméket leszűrjük, vízzel kimossuk és metanolban átkristályosítjuk, amikor a 2-{brómiacetamido)-5-klór-2'-fluorbenzoíenon 132,5—133° olvadáspontú finom fehér tűit kapjuk. 23. példa: 60 g (0,145 mol) 2-(brómacetamido)-5-bróm-2'-íluorbenzofenont 1 liter folyékony ammóniában szuszpend álunk és a 2-(aminoaeetamido)-5-klór~2'~fluorbenzofenonnal kapcsolatban fent leírt módon kezelünk,' amikor a 2-(aminoacetamido)-5--brőrn-2'~í'iuorbenzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 110—111°. E vegyület 50 g-ját (0,142 mol) olajfürdőben 180° hőmérsékleten megolvasztjuk. Az olvadékot mindaddig ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg a víz távozása meg nem szűnik. A reakcióelegynek acetonban végzett kristályosítása során a 7-bróm-5-(2-fluorf eniJ)-3H -1,4-benzodiazepin-2(lH) -ónhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 188—187°. A kiindulási anyagként használt bróroacetilamido-vegyületet az alábbi módon 'kaphatjuk: 580 g (3,35 mol) o-fluorbenzoilklorid és 265 g (1,54 mol) p-brőmanilin keverékéhez 180°-on 262 g (1,93 mol) cinkkloridot adunk kavarás közben. A hőmérsékletet 195—205°-ra növeljük és 2 órán át e szinten tartjuk. A reakcióé-legyet 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a kapott elegyet 5 percig visszafolyatás közben főzzük. A savanyú oldatot dekantáljuk és az eljárást az összes o-fluorbenzoesav eltávolítása végett háromszor megismételjük. A maradékot 20 órán át 1 liter 60%-os (térfogat/térfogat) kénsavval hidrolizáljük. A szerves anyagot négyszer 300 ml metilénklorid adagokkal extraháljuk, az extraktumokat a p-brómanilin nyomainak eltávolítására kétszer 500 ml 3 n sósav adagokkal, az o-fluorbenzoesav eltávolítására háromszor 500 ml 5 nátriumhidroxid oldat adagokkal és végül kétszer 200 ml telített nátriumklorid oldattal kimossuk. A metilénkloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk., az oldószert lehajtjuk, amikor nyers 2-amino~5-bróm-2'~íluorbenzofenonhoz jutunk. Metanolos átkristályosítás sárga tűket eredményez, amelyek olvadáspontja 101—102c . 70 g (0,248 mol) 2-amirio-5~bróm-2'-fluorbenzofenon éteres oldatához 21,5 ml (0,246 mol) bröroacetilbromidnak 50 ml éterrel készített oldatát adjuk. A keletkező oldhatatlan hidrobromidot vízzel végzett összerázással elbontjuk. A vizet elkülönítjük és az oldatot besűrítjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrletet kétszer az előbbi brómacetilbromid éteres oldattal újból kezeljük. Az egyesített csapadékot vízzel kimossuk és metanolban átkristályosítjuk, amikor a 2-(brómacetamido)-5--bróm-2'-fluorbenzofenont "kapjuk, amelynek olvadáspontja 139—140°. Hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 7-metiI-5 -fenil ~3H -1,4- benzodiazepin- 2,(lH)-ori; színtelen prizmák; olvadáspont 209—210°, 7,9~dimetil~5-ienil-3H-l,4-ben2odiazepin-2(lH)-on; olvadáspont 210—211°, 7,9-diklór-5-i enil-3H-l,4-benzodíazepm-2(lH)-on; olvadáspont 207—208°, 7-klór-5~(4-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepm-2(lH)-on; olvadáspont 247—248°, 7-bróm-5-(p-tolil)-3i H-l,4-bcnzodíazepin-2(lH)-on-, olvadáspont 239—240°, 7,8-dimetil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2:(lH)-on; színtelén prizmák; olvadáspont 255—256°, 7-bróm-5 -fenil- 3H -1,4-benzodiazepin- 2(1 H) -on; színtelen prizmák; olvadáspont 220—221°. 7-metilmerkapto-5-fenil-3-H.-l.4-- benzodiazepine— (lH)-on; sárga tűk; olvadáspont 216—218°, 7-etilmerkapto -5- fenil - 3H - 1,4 - bemzodiazepin-2(lH)-on-hidroklorid; sárga tűk, olvadáspont 273°. 7- butilmerkapto- 5- fenil -3H -3,4 -benzodiazepin-2(lH)-on-hidroklorid; sárga tűk, olvadáspont 247—249° 7-hidroxietilmerkapto-5-fenii-3H-l,4- benzodiazepin-2'(lH)-on~hidroklorid; sárga prizmák: olvadáspont 252—253° (bomlás közben), 7-metilszulf onil- 5- f enil-3H- 1,4 -benzodiazepin-2-(IH)-on; sárga tűk; olvadáspont 256—258°, 7-klór-9-metilmerkapto-5-fenil -3H- 1,4-benzodiazepin-2(líí)-on; sárga tűk; olvadáspont 189—191°, l-metil-7 - nitro-5- fenil -3H-1,4- benzodiazepin-2-(lH)-on; tűk; olvadáspont 158—157°, 5-(p-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; fehér lemezkék; olvadáspont 262—263°, 7-metilszulfinil- 5- fenil -3H-l,4-benzodíazepin -2-(IH-on; sárga tűk; olvadáspont 254° (bomlás közben), 8- klőr-5- fenil- 3H- 1,4- benzodiazepin- 2(1 H) -on; szürke hexagonális prizmák: olvadáspont 214— 215°, 8-trifluormetil -5-fenil- 3H -1,4 - benzodiazepin- 2-(lH)-on; színtelen tűk; olvadáspont 184—186°, 5-(4-trif luormetil)-3H-l ,4-benzodiazepin-2(lH)-on;, színtelen tűk; olvadáspont 219—220°, 5-(3- trifluormetüfenil)- 3'H- 1,4 - benzodiazepin-2-(lH)-on; színtelen lapos tűk; olvadáspont 204— 205°, l-metil-7-klór-5-(2-klórfenil)-3H-l,4 -benzodiazepin-2(lH)-on; olvadáspont 135—138°, 7-klőr~5-(o-tolil)- 3H- 1,4- benzodíazepin-2(lH)-on; olvadáspont 180—181°, 1- metil-7- klór-5 -(o-tolil)-3H- 1,4- benzodiazepin-2(lH)-on; olvadáspont 137—139°,' l-raetil-5-fc-nil-3H-l.4-benzodiazepin-2{lH)-on; fehér prizmák; olvadáspont 153,5—155,5°, 7,8-dinietil-5-(2-klórfenil) -3H -1,4- benzodiazepin-2(lH)-on; színtelen prizmák; olvadáspont 259—-280°, '
