149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.886 13 7-klói -l-hidroximetil-5 -fénil-3H -1,4- benzodiazepin-2(lH)-on; színtelen prizmák; olvadáspont 201— 202°, 7-klór-l-etil-5-fenil-3H-l,4- benzodiazepin- 2(1H)on; színtelen prizmák; olvadáspont 127—128°, 7-metoxi-5-fenil-3H-l,4 -benzodiazepin -2(lH)-on; olvadáspont 217—218°, 74iidroxi-5-fenil-3H -1,4-benzodiazepin- 2(lH)-on; olvadáspont 282—284°, 7-klór»5-(2-metoxifenil)-l-metil- 3H-l,4-benzodiazepin~2(lH)-on; olvadáspont 161—162°, 7-klór-3,5-diíeml-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; színtelen prizmák; olvadáspont 269—270°, 7-klór-5-(3-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiiazepiii-2!(lH)-on; fehér prizmák; olvadáspont 200—201°, 7-klór-l-metil-5~(2-fluorfenil)-3'H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; olaj, kristályosításra nem bírható, 7-bróm-l-metil-5-(2-iluorfenil)- 3H- 1,4-benzodiazepin-2(lH)-on; színtelen tűk; olvadáspont 132— 132,5°. 24. példa: A) 12 g (0,05 mol) 5-fenii-3H-l,4Hbenzodiazepin-2(lH)-ont — melyet a 6. példa szerinti módszerekkel állítottunk elő, az anyag színtelen rombos prizmákat ad, olvadáspont 182—183° — 16 ml tömény kénsavban kavarás közben közönséges hőmérsékleten 1/2 óra alatt feloldunk. Az oldathoz ezután cseppenként 3.5 ml tömény kénsav és 3,5 ml tömény salétromsav (90%, fajsúly — 1,50) lehűtött oldatát adjuk. A reakcióelegy hőmérséklete lassan 40°-ra emelkedik. Az elegyet ezután 30°-oii 2 órán át kavarjuk és közönséges hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakciőelégyet kavarás közben 1 kg aprított jégre öntjük és további 2 órán át kavarjuk. A sárga csapadékot leszűrjük, kb. 1,'5 liter jeges vízzel kimossuk és éjszakán át megszárítjuk. A nyers terméket megőröljük és 200 ml vízben, mely még 50 ml 20%-os nátriumaoetát oldatot és néhány csepp habzásgátiószerí tartalmaz, szuszpendálunk. Kb. fél órán át kavarunk, amikor az elegy kongóvörös papírra többé már nem savanyú. A csapadékot ezután leszűrjük, vízzel kimossuk és szívatással megszárítjuk. Ily módon a 7,9-dinitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepm-2(lH)-onhoz jutunk, amelyet 40%-os etanolban kétszer átkristályosítunk, amikor 240° olvadáspontú sárga tűket kapunk. B) 48 g (0,2 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kavarás közben 15°-on fél óra alatt 250 ml tömény kénsavban feloldunk. Az oldatot 0°-ra hűtjük és 9,1 ml tömény salétromsav (90%, fajsúly = 1,50) és 11,8 ml tömény kénsav elegyét adjuk kavarás közben cseppenként hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét — 5 és 0° között tartjuk. A salétromsav-kénsav elegy adagolásának befejezte után a kavarást még 1 órán át folytatjuk és a reakciőelégyet 'éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Az elegyet ezután cseppenként kavarás és hűtés közben, 2 kg aprított jégre adjuk, miközben a hőmérsékletet 0°-on tartjuk, 1 órás hidegben végzett kavarás után 640 ml tömény amméniumhidroxidot adunk cseppenként 0°-on hozzá, míg a pH 8-ra nem emelkedik. A kavarást fél órán át folytatjuk, a nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel kimossuk és éjszakán át szárazra szívatjuk. A nyers terméket ezután 100 ml metilénklorid és 1700 ml alkohol elegyében szuszpendáljuk, 50 g derítőszenet adunk hozzá és a keveréket kavarás közben 2 órán át visszafolyatás mellett hevítjük. Éjszakán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 15 g diatomacea földet adunk hozzá a szűrés megkönnyítésére és a viszszafolyatást újabb 1 1/2 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután forrón megszűrjük. A tiszta, gyengén sárga szűrletet vákuumban gőzfürdőn kavarás közben kb. 600 ml-re sűrítjük be. A koncentrátumot kavarjuk és jégben kb. 2 óra hosszat hűtjük, a kivált kristályos terméket leszűrjük, ke-. vés petroléterreí kimossuk és szívatással megszárítjuk. A kapott 7-nitro^5-fenil~.3:H-l,4-benzodiazepm~2(lH)-ont 1000 ml alkohol és 20 ml metilénklorid elegyében átkristályosítjuk, amikor fehér prizmákhoz jutunk, amelyek olvadáspontja 224— 225°. C) 12 g (0,05 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 65 ml tömény sósavban kavarás közben 10°-on feloldunk. Az elegyet 0°-ra hűtjük és cseppenként 1 óra alatt 5,3 g káliumnitrát 30 ml tömény kénsavval készített oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióhőmérsékletet 25° alatt tartjuk. Az elegyet 2 1/2 órán át 50°-on melegítjük, majd cseppenként kavarás és 0°-ra hűtés közben 500 g aprított jégre visszük. Az elegyet éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd 260 ml tömény ammóniának 0°-on cseppenként való hozzáadásával 8 pH-ra semlegesítjük. A nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel kimossuk, szárazra szívatjuk, majd 125 ml forró klórbenzolban kristályosítjuk. Ily módon 7-nitro-5-fenil-3H-l,4-banzodiazepin-2(lH)~on világossárga prizmához jutunk. 5,6 g (0,02 mol) 7-nitro-5-fenü-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont rázó autoklávban Raney-nikkel katalizátorral 121 atm. hidrogénnyomáson katalitikusan redukálunk. A hidrogénfelvétel 58°-an az elméleti 100%-a. A katalizátort leszűrjük és a tiszta, teljesen színtelen szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml aicetonitril és 25 ml etanol elegyében kristályosítjuk amikor á 7-amino-5-f enil-3H-l ,4-benzodiazepin-2(lH)-on színtelen prizmáit kapjuk, amelyek olvadáspontja 236—239°. 14 g (0,056 mol) 7-amino-5-fenil-3iH-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont és 100 ml piridint vízfürdőn 40°-on 1 órán át kavarunk, amikor finom szuszpenzió keletkezik. 15 ml eeetsavanhidridet adunk cseppenként hozzá 10—15°-on enyhe ihűtés közben. A kapott tiszta oldatot közönséges hőmérsékleten 3 órán át kavarjuk. Éjszakán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, a gyengén barnás reakciőelégyet vákuumban gőzfürdő hőmérsékletén szárazra pároljuk. Több adag etanolt adunk hozzá és desztillálunk le, hogy az ecetsavarihidrid nyomait eltávolítsuk. A maradókot 500 ml etanollal visszafolyatás közben főzzük és forrón szűrjük. A szűrletet 200 ml-re koncentráljuk be, amikor a tiszta 7-acetamido-5-fenil-3H-l,4-benzoldiazepin-2(lH)-on fehér tűk alakjában válik ki, amelyek olvadáspontja 278—279°.